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癌癥|CAR-T療法｜沉浮百年-癌癥免疫療法的前世今生


癌癥|CAR-T療法｜沉浮百年-癌癥免疫療法的前世今生
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《新英格蘭醫學雜志》刊載的病例截圖
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來源：該項研究論文
這不過是免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）給人們帶來的無數驚喜中的一例 。作為癌癥免疫療法家族最年輕的成員，ICIs從誕生伊始便吸引了所有人的目光，更成為了跨國巨擎們爭相攻伐的主戰場 。
1987年，法國科學家發現了一類表達于T細胞表面的蛋白CTLA4，但對于這一蛋白功能的研究卻在很長一段時間內困擾著研究者們 。來自Bristol-Myers Squibb實驗室的科學家聲稱CTLA4能夠提升T細胞和免疫系統的活性，但腫瘤免疫學家Jim Allison等人則認為這一蛋白更像是免疫系統的“剎車”，能夠阻止T細胞進一步發揮功能 。1996年，Allison發現向接種了腫瘤細胞的小鼠注射CTLA4抗體一段時間后，腫瘤完全消失了 。這一結果有力地佐證了他早先的假設，即通過抑制CTLA4能夠釋放免疫系統的潛能，從而有力地殺傷腫瘤細胞 。
1992年由日本京都大學本庶佑教授發現的PD-1和1999年由美國耶魯大學教授Lieping Chen發現的PD-L1與CTLA4同樣屬于免疫檢查點蛋白 。當被激活時，免疫檢查點能夠抑制T細胞的增殖和功能；這一本是正常人體調節免疫功能的機制往往被腫瘤細胞所利用，成為逃避免疫系統的手段之一 。
2011年，Bristol-Myers Squibb的CTLA4單抗ipilimumab獲批上市 。作為第一個上市的ICIs，ipilimumab的單藥應答率并不出眾（11%），副作用也相當明顯（3/4級副作用發生率46%）；但它的問世悄然拉開了免疫療法熱潮的序幕 。
2014年7月，Bristol-Myers Squibb的PD-1抑制劑Nivolumab在日本獲批上市，被用于黑色素瘤的治療 。Nivolumab是2009年Bristol-Myers Squibb收購美國生物公司Medarex時獲得的，這筆交易也被認為是癌癥免疫療法歷史上最重要的一起收購 。而就在2個月后，FDA批準Merck的PD-1抑制劑pembrolizumab上市，使得后者在美國市場上搶得了先機 。值得一提的是，和Nivolumab一樣，pembrolizumab同時是通過收購獲得的 。開發出pembrolizumab的Organon于2007年被Schering-Plough收購，而后者又在2009年被Merck收入麾下 。這樣的資本博弈和研發競賽貫穿了ICIs的整個歷史，一直到今天還在隨處上演 。
相比于PD-1抑制劑市場Bristol-Myers Squibb與Merck的激烈角力，PD-L1抑制劑的研發上AstraZeneca和Roche同樣兩不相讓 。Roche的atezolizumab已經在PD-L1陽性轉移性膀胱癌適應癥上獲得了FDA的突破性藥物資格，并在今年年底前開展多達11項atezolizumab的III期臨床試驗 。AstraZeneca的MEDI-4736目前同樣處于III期臨床階段，為了縮短與其他對手研發進度上的差距，這家英國藥企劍出偏鋒，通過大量的合作開發積極在免疫療法聯合應用領域拓展自己的勢力 。短短幾個月內，AstraZeneca就與Peregrine、Mirati、Inovio和Heptares等4家企業簽訂了PD-L1聯合療法的合作協議，成了業內交易新聞板塊的常客 。
根據Decision Resources的預測，ICIs市場將在2020年達到70億美元的規模，其中PD-1抑制劑將占據最大的份額 。而隨著人們對于免疫檢查點認識的不斷深入，以IDO1、KIR、LAG3等為靶點的新型ICIs逐漸走向了臨床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨國藥企的紛紛入場 ?？梢韵胍娫谶@樣一個群星云集的細分市場里，最終的競爭結果在很大程度上將改變醫藥市場的格局，讓我們一同拭目以待 。
百家爭鳴-過繼細胞療法
1984年，在美國海軍服役的Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉移性惡性黑色素瘤的方法 。在那里癌癥免疫學家Steven Rosenberg接待了她 。在分離了一部分Taylor的淋巴細胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細胞（lymphokine-activated killer cell，LAK cell）輸回到她體內 。Taylor的病情逐漸穩定并恢復，并回到了軍隊繼續服役 。2013年她再次來到了國家癌癥研究院并見到了已經73歲的Rosenberg，大型紀錄片《The Emperor Of All Maladies》記錄下了他們見面的場景 。