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癌癥|CAR-T療法｜沉浮百年-癌癥免疫療法的前世今生( 二 )


Taylor是第一例經LAK療法治療痊愈的患者 。近30年來，歷史也見證了過繼細胞療法從第一代的LAK療法，經細胞因子活化殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法、細胞毒性T淋巴細胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細胞CAR-T和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞TCR-T的技術變革 。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結果顯示，有91%的成年急性淋巴細胞白血病患者經JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對這種結合了基因工程和細胞療法的嶄新技術給予了厚望 。
T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別依賴于T細胞受體TCR與腫瘤細胞表面MHC-抗原復合物的結合，而許多腫瘤細胞在不斷的“進化”過程中形成了通過降低MHC表達等手段逃避T細胞識別的能力 。針對這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細胞表達能繞過MHC直接結合腫瘤細胞表面抗原的受體來將T細胞“錨定”在腫瘤細胞上 。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生 。
與ICIs市場大國攻伐截然不同，過繼細胞療法的市場上更多的是產品線相對單一、技術轉型相對較快的中小生物公司 。盡管目前尚沒有任何一個第五代過繼細胞療法產品上市，但市場和投資人都對它們報以了極大的期望 。
【癌癥|CAR-T療法｜沉浮百年-癌癥免疫療法的前世今生】2015年前上市的過繼細胞療法公司中，Kite Pharma目前市值已經達到24.9億美元 ，Juno Therapeutics為35.8億美元 。而2015年IPO上市的國際細胞療法公司中，法國公司Cellectis憑借著在基因組工程領域的深厚基礎融資2.1億美元，NantKwest融資2億美元，主攻TCR-T技術的英國公司Adaptimmune融資1.7億，Aduro Biotech 為1.2億，比利時公司Celyad 則融到了1億美元 。考慮到這些公司中許多甚至還沒有一款上市的產品，無怪乎有評論者驚呼免疫療法投資領域正經歷著一場瘋狂的“細胞因子風暴” 。
TCR-T技術作為傳統過繼細胞療法技術的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴于表達于抗原呈遞細胞表面的主要組織相容性復合物（Major histocompatibility complex，MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應用廣度和整體效果 。但TCR-T最大的優勢在于其不但識別腫瘤細胞表面抗原，對于腫瘤細胞內的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進行識別，這使得其針對的腫瘤類型相對于CAR-T要廣得多 。
Adaptimmune目前有兩款產品在研，分別針對的是NY-ESO-1和MAGE A-10兩種抗原 。通過分離改造T細胞上的TCR，Adaptimmune的工程TCR在水溶性和抗原親和力上都有了明顯的增強，賦予其更強的識別能力 。值得一提的是，Adaptimmune的兩款產品臨床試驗針對的均為實體瘤，這與目前主要針對血液性腫瘤的CAR-T相對有著更廣泛的應用前景 。
除了Adaptimmune之外，Juno的產品線中也有TCR-T產品 。
作為癌癥免疫療法領域最為活躍的部分，參與CAR-T產品研發的公司可謂陣容龐大 。除了總部位于瑞士巴塞爾的制藥及生物技術跨國公司Novartis之外，Kite、Juno、Bluebird、Celletics、Bellicum和Celyad等公司均聚焦于這一領域 。
SugarCone Biotech Consultants LLC的創立者Paul Rennert總結了CAR-T技術目前面臨的6個問題：如何保持高度特異性、如何確保體內增殖及活性、自體細胞來源帶來的高費用、脫靶效應及細胞因子風暴產生的潛在風險、目前僅在ALL上效果突出以及缺少合適的表面抗原 。對于將所有希望都寄予CAR-T的上述大部分公司來說，通過技術革新解決這些問題，就意味著在這個百億美元的市場占得了先機 。