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閃耀全球的首個“不限癌種”抗癌藥登陸中國！有效率75％、能治17種癌癥

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
精準抗癌、靶向治療的概念 ， 在今天無疑是深入人心了 。 但能真正幫多數患者長期生存的精準治療藥物 ， 其實數來數去也并不多 ， 這也使得相應的治療靶點備受重視 ， 甚至有著“鉆石突變”的美譽 。
“鉆石突變”的典型代表 ， 就是NTRK融合（NTRKfusion）基因變異了 ， 不少權威檢測和治療指南都少不了它 。 而全球首個靶向NTRK融合的精準治療藥物拉羅替尼（Larotrectinib） ， 可能許多朋友也是聽過的 ， “有效率75%、能治17種癌癥” ， 是不是有些耳熟呢？
這正是拉羅替尼幾年前 ， 憑借出色療效刷屏全網時的報道 。 當時奇點糕們還覺得 ， 拉羅替尼雖好 ， 畢竟“遠在天邊”；但似乎才一眨眼的功夫 ， 拉羅替尼就已經“搶灘登陸” ， 成為了國內首個正式獲批和上市的NTRK融合靶向藥 。
靶向“鉆石突變”的治療 ， 就要開始在中國書寫新的傳奇啦 。
摸索30載 ， 才能對“鉆石突變”吹響沖鋒號
雖然外號是“鉆石突變” ， 但說NTRK融合是一種基因突變其實不夠準確 ， 不然也不會有“融合”兩個字 ， 而融合指的其實是基因層面的融合：兩個不同基因的部分或全部序列 ， 由于各種各樣的原因“黏到一起” ， 形成了新的基因 。
閃耀全球的首個“不限癌種”抗癌藥登陸中國！有效率75％、能治17種癌癥
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基因融合示意圖（以NTRK融合為例）
以上面這張圖中的NTRK融合發生過程為例 ， NTRK基因和前來融合的“伴侶基因” ， 本來可能在兩條不同的染色體上 ， 一般沒有什么交集 ， 但如果染色體發生了易位、缺失或倒位等異常 ， 兩個基因就可能融合到一起去了 。
這樣融合所產生的新基因 ， 往往就與癌癥的發生發展密切相關 ， 比如《我不是藥神》當中的靶向藥伊馬替尼 ， 針對的就是BCR-ABL融合基因 ， 非小細胞肺癌（NSCLC）中的ALK、ROS1等融合基因 ， 同樣是關鍵的癌癥驅動基因變異 。
而NTRK融合也像上面這幾個融合基因一樣 ， 其實早就被科學家和醫生們盯上了：1982年 ， 科學家們在實驗室中首次發現NTRK融合 ， 并于1986年找到了第一例攜帶NTRK融合的人類癌癥患者 ， 還確認了它是強力的促癌基因變異[1] 。
NTRK基因其實包括有NTRK1/2/3這三兄弟 ， 分別編碼TRKA/B/C三種蛋白 ， 正常情況下 ， 它們主要存在于人體的神經系統當中 ， 參與神經系統的發育以及感知痛覺、食欲調節等由神經系統主導的功能 。
但NTRK與其它基因發生融合之后 ， 再被編碼出的蛋白就完全“變臉”了 ， 它會處于持續的激活狀態 ， 并打開一系列的下游信號 ， 促進細胞的長久存活和不斷增殖 ， 而這兩點恰恰就是癌細胞的特征……從無害到促癌 ， 往往就是這樣一線之隔 。
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NTRK融合促癌的主要信號通路
（圖片來源：AnnalsofOncology）
雖說NTRK融合早就被發現了 ， 但它的靶向治療也一度進展緩慢 ， 首先由于NTRK基因主要在神經系統表達 ， 靶向治療可能導致的副作用 ， 使得科學界曾經也“投鼠忌器” 。 另外在藥物研發方面 ， 2012年TRK蛋白激酶結構域的晶體結構明確后 ， 設計藥物分子的最后障礙才被掃清[2] 。
最先被研制出來的NTRK融合靶向藥 ， 就是這次的主角——拉羅替尼 ， 它能夠精準地結合功能異常的融合蛋白 ， 抑制蛋白持續激活傳導的促癌信號 ， 從而抑制癌細胞的增殖和存活 ， 這也是靶向藥物最為經典的起效過程 。
三十年來的不懈探索 ， 讓“鉆石突變”真正有藥可用 ， 但也許三十年前的科學家們也不會想到 ， 拉羅替尼的大獲成功 ， 翻開了癌癥精準治療又一個華麗的篇章 。