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靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想( 二 )

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靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想
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圖：晶體結構學的研究證實 ， Adagrasib牢牢地與KRASG12C結合為一體 ， 共價結合的位點 ， 就是KRAS突變后出現的Cys12(PDB：6UT0) 。
你可能想問：有了Cys12這樣一個錨點 ， 能讓Adagrasib的結合力增加多少呢？答案是1000倍以上！如果KRAS沒有出現G12C突變 ， 那么Adagrasib的抑制活性基本就忽略不計了 。
動物試驗中也發現 ， 在26個有KRASG12C突變的腫瘤模型中 ， 17個都顯示了明顯的抗癌效果 ， 使用Adagrasib治療之后 ， 這17種腫瘤都能縮小30%以上 ， 有的腫瘤甚至縮小了90%以上(3) 。 這說明 ， 對于存在KRASG12C突變的癌細胞 ， Adagrasib都有著較普遍的抗癌活性 。
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Adagrasib的臨床效果
總體上 ， 有3.5%的癌癥患者攜帶KRASG12C突變 。 在不同的癌種 ， 非小細胞肺癌（13.8%）、闌尾癌（3.3%）、結直腸癌中（3.2%）、小腸癌（3.1%）中出現得比較多(4) 。 非小細胞肺癌和結直腸癌中是兩種比較高發的癌癥 ， Adagrasib的臨床試驗也主要是在這兩種癌癥患者中開展 。
在臨床1期和2期的臨床試驗中 ， 總共51個非小細胞肺癌患者接受了Adagrasib治療 ， 客觀緩解率達到45% ， 另外有51%的患者病情穩定 ， 疾病控制率達到了96% ， 只有1個患者病情出現進展 。 在23個出現部分緩解的患者中 ， 19個患者保持著良好的治療效果 ， 病情沒有反復 。
參加臨床試驗的患者 ， 都是晚期患者 ， 而且之前已經接受過很多種治療 ， 有92%的患者使用過PD-1/PD-L1抗體 。 其中一個有腦轉移的患者 ， 之前已經接受過化療、K藥（PD-1抗體）、放療等治療 ， 但病情還是惡化了 。 在接受Adagrasib治療之后 ， 病情出現部分緩解 ， 腫瘤的大小縮小了67% 。
靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想
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圖：1/2期臨床試驗中 ， 患者腫瘤出現的最好變化 。 與治療前腫瘤大小相比 ， 腫瘤縮小超過30%為部分緩解（PR） ， 變化不超過30%為病情穩定（SD） 。
臨床研究中還發現 ， 如果患者同時還有STK11突變 ， Adagrasib治療效果會更好 。 對于沒有突變的STK11野生型患者 ， 緩解率只有34% ， 但是對于有STK11突變的患者 ， 緩解率提高到了64% 。
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不是一個人在戰斗：Adagrasib所面臨的競爭
既然KRAS露出了破綻 ， 提供了G12C這樣一個錨點 ， 眾多的藥企絕對不會袖手旁觀 ， 坐失一個難得的良機 。 在眾多的KRASG12C抑制劑里 ， Adagrasib最大的競爭對手 ， 是sotorasib(AMG510) 。 這個來自Amgen的新藥 ， 因為臨床進展迅速 ， 在2021年5月已經獲得了FDA的加速批準 ， 用于二線治療局部晚期或轉移的非小細胞肺癌 。 當然 ， 必須是有KRASG12C突變的患者才能使用 。
支持sotorasib獲批的數據 ， 是來自CodeBreaK100臨床研究 ， 這是一個多中心、單臂的臨床試驗 ， 通過對參加試驗的124名患者進行的評估 ， 表明sotorasib治療的客觀緩解率為36% ， 緩解持續時間中位數為10個月 。
如果直接比較客觀緩解率 ， 那么Adagrasib的數據看著更好一些（45%vs.36%） 。 當然 ， 需要指出的是 ， 直接比較來自不同試驗所獲得的數據 ， 是不太可靠的 ， 因為患者的情況可能大不一樣 。 根據在2019年WCLC大會上公布的數據 ， sotorasib在早期的臨床試驗中 ， ORR曾經達到了48%！FDA批準的sotorasib劑量為960mg ， 如果僅看使用這個治療劑量的13名患者 ， 當時有7名患者獲得了部分緩解 ， ORR甚至達到了54%！
所以 ， 對于Adagrasib來說 ， 關鍵的是在進一步的臨床試驗中 ， ORR是否還能保住45%！
除了以上兩款進展得比較快的抑制劑 ， 目前其他企業也有在研先導化合物 ， 有的進入了臨床 ， 也有的在1期臨床試驗中顯示出安全性問題而終止(5) 。