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靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想

健康知識養生常識

在未實現之前 ， 很多夢想都仿佛是不可實現的 。
——曼德拉
阿基米德說：給我一個支點 ， 我可以撬起整個地球！
科學家說：給我一個“空隙” ， 我就能在癌癥靶點分子上扎下一個“楔子” ， 抑制住癌細胞的活性！
癌基因KRAS所編碼的蛋白 ， 也是癌癥治療的靶點 。 可惜的是 ， KRAS蛋白太光滑 ， 根本找不到“空隙” ， 一直難以設計出有效的藥物！
NoZuoNoDie 。 得意忘形的KRAS發生G12C突變之后 ， 無意中提供了一個錨點 ， 讓不可能成為了可能 。
今年2月15日 ， 美國FDA接受了MiratiTherapeutics遞交的KRAS靶向藥adagrasib的上市申請 。 KRAS靶向藥是怎么設計出來的？到底能干什么？市場又有多大？希望這篇文章能講清楚 。
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KRAS：“無法靶向”的驅動基因突變
癌細胞里有很多基因突變 ， 這些突變一般可以分成兩類：一類突變是“驅動基因突變” ， 另一類是“乘客基因突變” 。
顧名思義 ， “驅動基因突變”驅動了細胞的癌化 ， 所以突變基因所編碼的蛋白 ， 也就成為癌癥靶向治療的靶點；而“乘客基因突變”只是搭了便車 ， 碰巧發生在癌細胞中 ， 這類突變對細胞癌化沒有重要影響 ， 也就不是治療癌癥的靶標 。
這個不難理解 ， 比如說“酒駕” ， 查的就是司機 ， 不是乘客 。
KRAS是一個很重要的基因 ， 在很多癌癥里都有突變 。 有多普遍呢？大約15%的癌癥患者身上都有KRAS突變(1) 。
KRAS突變就屬于“驅動基因突變” ， 本可以作為靶向治療的目標 ， 但長期以來 ， 靶向KRAS突變都是“不可實現的的夢想” 。
為什么會這樣？
一般設計小分子抑制劑藥物的時候 ， 都要在靶點分子的結構里找到一個“空隙” ， 設計出來的藥物分子就像是一個“楔子” ， 插入這個“空隙”后 ， 能夠穩定地結合在靶點分子上 ， 并導致靶點分子的結構變形 ， 影響其功能 。 可以這么說 ， 藥物設計就是一個“見縫插針”的活 。
但是KRAS這個靶點是個不一樣的煙火：表面太“光滑”了！找不到“空隙” ， 不管是針還是牙簽 ， 都插不進去 。
所以 ， 在很長時間里 ， 設計新藥的科學家簡直都是KRAS的嘲笑對象 ， 仿佛在說：“就喜歡你看不慣我卻又干不掉我的樣子！”
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KRASG12C：突變讓“不可能”成為可能
有人喜歡凡爾賽 ， 有人喜歡得瑟 。
KRAS也喜歡得瑟 。 KRAS的得瑟 ， 就是產生各種突變 。 但是 ， 言多必失 ， 得瑟太多了 ， 總會露出馬腳！
在KRAS常見的突變中 ， G12C突變比較特殊：在第12號氨基酸的位置 ， 原來的甘氨酸（Gly）變成了Cys ， 這是一個半胱氨酸殘基 。 在藥物設計中 ， 有一種不可逆抑制劑 ， 可以與靶點分子上半胱氨酸上的巰基(-SH)形成共價鍵 ， 讓抑制劑緊緊地吸附在靶點分子上 。
靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想
文章圖片
圖：半胱氨酸
而KRAS產生的這樣一個G12C突變 ， 等于是突然給藥物分子變出一個錨點！本來不好針對KRAS設計藥物的 ， 現在就有機會了！
對KRAS來說 ， 這就是“不作死 ， 就不會死”!
KRAS要保持致癌的活性 ， 就需要能量分子GTP 。 KRAS不停地消耗GTP ， 癌細胞就不停地生長 。 有了G12C ， 就可以設計一個不可逆的抑制劑作為“楔子” ， 插到KRAS里 ， 讓它卡頓在一種失活的狀態 ， 無法再繼續消耗GTP 。
這聽上去有道理 ， 但是真正可行嗎？
我們可以來了解一下一個靶向KRASG12C的抑制劑：Adagrasib(MRTX849) 。
無圖無真相 ， Adagrasib與KRASG12C共價結合的晶體結構圖 ， 已經被拍照了(2) 。