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靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想( 三 )

健康知識養生常識


表：目前的KRASG12C抑制劑
這些都是小分子抑制劑 ， 它們也面臨著其他類型藥物的競爭 ， 比如siRNA,mRNA疫苗 ， 下游分子（如SHP2）抑制劑等等 。
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聯合用藥 ， 效果更好
為了將ORR進一步提高 ， Adagrasib也在探索聯合治療的臨床方案 ， 比如與afatinib（EGFR抑制劑） ， TNO155b(SHP2抑制劑),palbociclib（CDK4/6抑制劑）等進行聯合治療 。
在對結直腸的治療中 ， Adagrasib聯合治療的效果看著很不錯 。 對于晚期結直腸癌 ， 在2011年 ， 美國FDA就已經批準了EGFR單克隆抗體Cetuximab ， 與化療聯用 ， 作為一線治療方案 ， 但患者如果有KRAS突變 ， 則不能使用Cetuximab 。
這是因為在激活癌細胞活性的信號傳導通路上 ， EGFR在上游 ， KRAS在下游 ， 如果下游的KRAS突變導致信號通路的激活 ， 即便控制住了上游的EGFR ， 還是不能掐斷信號 ， 在這種情況下Cetuximab的效果就不行 。 對于這樣的患者 ， 目前的一線標準治療為化療 。
在此前的臨床試驗中 ， 對于有KRASG12C的晚期結直腸患者 ， 在接受Adagrasib單藥治療后 ， ORR為22% ， 這比在非小細胞肺癌中的數字要低 。
但是 ， 在去年召開的ESMO2021大會上 ， 公布了Adagrasib聯合Cetuximab二線治療晚期結直腸的臨床數據：ORR達到43% ， SD（疾病穩定率）為57% ， 整體上疾病控制率為100% 。
這些患者本來無法使用Cetuximab進行治療 ， 但是現在Adagrasib與Cetuximab聯用之后 ， 顯示出了協同效應 ， 治療效果大大提高了！
當然 ， 目前的試驗規模比較小 ， 總共只有28個患者 ， 目前Adagrasib+Cetuximab聯合治療與化療頭對頭的3期臨床試驗正在準備之中 ， 將作為關鍵性臨床試驗 ， 驗證Adagrasib在結直腸癌中的治療效果 。
靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，實現“不可實現”的夢想
文章圖片
圖：Adagrasib+Cetuximab在晚期結直腸癌中的二線治療效果（圖片來自ESMO2021 ， AbstractLBA6）
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Adagrasib的市場有多大？
KRASG12C突變不僅僅局限于非小細胞肺癌和結直腸癌 。 今年1月21日 ， MiratiTherapeutics公司宣布 ， adagrasib在胰腺導管腺癌和其他胃腸道（GI）癌癥中進行的臨床試驗也獲得不錯的結果 ， 攜帶KRASG12C突變的患者（二線后）在
接受adagrasib治療后 ， 患者的客觀緩解率（ORR）為41% ， 疾病控制率（DCR）達到了100% 。
在去年年初的時候 ， EvaluatePharma曾經做過預測：預計到2026年 ， adagrasib的年銷售額將達到17.4億美元 。 同時 ， sotorasib的銷售額會達到15.1億美元 。
EvaluatePharma認為 ， ORR數據較好的adagrasib ， 可以獲得較高的年銷售額 。 但是 ， 在幾個月之后 ， sotorasib迅速獲得FDA批準 ， 有了先發優勢 ， 可以盡快向銷售峰值挺進 ， 而adagrasib則失去了先機 ， 目前FDA才接受了新藥上市申請 ， 如果一切順利 ， 最快2022年底前才有可能獲得批準 。
PharmaIntelligence也對sotorasib的銷售額進行過預測 。 根據預計 ， 到2029年時 ， sotorasib的全球年銷售額將達到28億美元 。 做出這樣的預測 ， 是居于sotorasib上市后每月的價格為19000美元 ， 每年價格上漲3% ， 每個患者治療時間為11個月 ， 并且在2029年 ， sotorasib的市場占有率達到70% ， 美國之外的銷售額可以達到美國市場的92% 。
PharmaIntelligence做出這份預測的時間是2019年7月 ， sotorasib上市的預測時間為2023年 。 很顯然 ， sotorasib如今已經提前兩年上市 ， 銷售峰值也許可以提前到來 ， 但是 ， 因為面臨著競爭 ， 到底是否能達到70%的市場占有率？這還是一個未知數 。
使用類似的模型 ， 假設adagrasib與sotorasib價格可比 ， 在非小細胞肺癌適應癥的市場占有率能達到30% ， 那么在2028年 ， 美國銷售額可達7.5億美元 ， 全球銷售額可達15億美元 。