破傷風|研究發現肝癌代謝異常機制并提供診治新策略破傷風

張宏冰（左）與論文第一作者劉芳銘討論藥物抑制效果。受訪者供圖
本報訊近日，美國《國家科學院院刊》刊登了中國醫學科學院北京協和醫學院教授張宏冰團隊與上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心研究員鄭亮團隊一項關于腫瘤細胞代謝異常與肝癌發生的研究成果。該成果揭示了致癌的連環蛋白β1（β-catenin）激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2（AKT2）-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉氨酰化酶、二氫乳糖酶（CAD）介導的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點，為肝癌的精準治療帶來新希望。
乙肝病毒（HBV）是肝癌重要誘發因素，中國曾有高達10%的HBV攜帶者，肝癌已經成為我國第四大常見惡性腫瘤，占世界一半以上的病例。肝癌具有發生隱匿、惡性程度高、發展迅速、預后差等特點。由于對肝癌的病理機制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，肝癌是僅次于胰腺癌的致死率第二高的惡性腫瘤，在我國是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴重危及人民生命，亟須發現治療靶點，開發新藥物，從而進行個體化治療。
肝臟是機體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會改變代謝，以滿足不受抑制的細胞增殖和腫瘤對營養和生長的需求。
β-catenin編碼基因（CTNNB1）是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤—肝母細胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因（TP53）則是肝癌中最常見突變的抑癌基因。
為此，研究團隊探索了β-catenin功能獲得性突變在肝癌發生中的作用和病理機制，發現突變活化的β-catenin不僅引發肝臟腫瘤，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導的肝癌發展，揭示了促進嘧啶從頭合成是β-catenin突變細胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD ，促進核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin、AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其他腫瘤。
張宏冰表示，未來有望通過基因測序，篩選出β-catenin基因突變的患者，對其開展安全、有效的靶向治療。這不僅使肝癌患者受益，還讓含有同樣基因突變的其他器官腫瘤患者獲得異病同治的效果。
據悉，此項研究工作得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家自然科學基金等項目的資助。張宏冰和鄭亮為論文共同通訊作者，中國醫學科學院北京協和醫學院助理研究員劉芳銘博士、蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。
【破傷風|研究發現肝癌代謝異常機制并提供診治新策略】《醫學科學報》 (2022-09-23 第11版綜合)