《自然·代謝》：丙酸不調，腫瘤加倍！( 二 ) _健康小知識

不僅如此，研究人員在人肺癌細胞系A549細胞中也驗證了TGF-β/TNF-α能夠促進MMA的積累，且與抑制MCEE的表達相關(圖2b ， c) ，表明丙酸代謝異常導致的MMA積累并不是TNBC所特有的。

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圖2在A549細胞系中MMA和MCEE的表達水平也是通過TGF-β/TNF-α信號調控的
那么， MCEE的表達是如何改變的呢？
為了解答這一問題，研究人員進行了更深入的研究。由于大部分轉移過程源于轉錄重編程驅動的基因表達變化[4,5]；因此，研究人員認為MCEE表達的減少也是轉錄改變的結果。實驗結果表明，用TGF-β/TNF-α作用后， MCEE的mRNA水平顯著下調（圖3f ， g），以及MCEE啟動子活性顯著喪失。

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圖3轉移信號通過調控MCEE的的表達導致MMA的產生
通過對MCEE啟動子區域的分析，研究人員發現轉錄因子SP1/早期生長反應蛋白1（SP1/EGR1）結合位點重疊，這兩個位點都是細胞外信號調節激酶（ERK）的下游效應器（圖4i）。不僅如此，他們先前研究已經證明，重疊的SP1/EGR1結合位點可以作為ERK2信號下游的開關，即當ERK2啟動子的正調控因子SP1被去磷酸化后，負調控因子EGR1會被相應的誘導，取代SP1并促進轉錄抑制[6] 。
TGF-β/TNF-α正是通過ERK2 ，將MCEE啟動子區域的正調節因子SP1去磷酸化，并被負調節因子EGR1取而代之，從而抑制MCEE的表達，促進MMA的生成。

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圖4MCEE啟動子中SP1和EGR1結合位點的示意圖及作用機制
為了尋找丙酸代謝失調與轉移進展之間的關系，研究者敲除MCEE、導致MMA的水平增加，這些改變足以使MCF-10A、HCC1806和A549細胞中與癌癥進展相關的促侵襲性標記物的表達升高，包括上皮間質轉化（EMT）和間充質標記物的增加（圖5a ， b ， c）。

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圖5敲除MCEE能夠誘導促侵襲重編程
綜上所述， JohnBlenis/AnaP.Gomes團隊的這項研究證明，癌細胞本身可以通過改變高度侵襲性腫瘤（如TNBCs）的丙酸代謝來增加MMA水平，從而使它們能夠進行轉移前重編程。通過抑制MCEE的轉錄，丙酸代謝受阻，導致MMA的積累。除此之外，研究還對MUT、PCC等丙酸代謝途徑中的其他關鍵酶的類似作用進行了分析，在此不一一贅述。
總的來說， JohnBlenis/AnaP.Gomes團隊揭示了癌細胞能夠以內源性代謝副產物的積累為中心，獲得疾病進展所必需的攻擊力。本研究圍繞丙酸代謝途徑的各個節點，驗證了丙酸代謝失調能夠增強癌細胞的侵襲性，促進癌細胞的轉移，為治療癌癥轉移提供了一個潛在靶標。

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參考文獻：
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