《自然·代謝》：丙酸不調，腫瘤加倍！ _健康小知識

隨著醫療水平的高速發展，惡性腫瘤的發生發展機制及治療方式的研究不斷深入和優化，給癌癥患者帶來了更多的生存機會，癌癥，似乎已不再是絕癥。
然而，當癌細胞從原發部位轉移到其他組織、器官等，癌癥的治療將變得相當棘手，癌細胞的轉移正是造成癌癥患者高死亡率的主要原因[1] 。那么，癌細胞是如何獲得侵襲能力，從原發灶轉移到其他部位的呢？回答這個問題將是從源頭上解決癌細胞轉移的關鍵步驟。
細胞代謝的重編程對腫瘤的發展及轉移有著重大的影響，腫瘤細胞的代謝物，可以推動腫瘤的侵襲和轉移，代謝途徑的改變是癌細胞獲得轉移能力的關鍵途徑之一，對腫瘤微環境水平上發生的代謝改變的研究，為靶向治療提供了新途徑，也是目前抗腫瘤領域的研究熱點。
近期，來自美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院的JohnBlenis與AnaP.Gomes研究團隊，在NatureMetabolism上發表了一項重要研究進展[2] 。
他們的研究首次發現，癌細胞中丙酸代謝失調能夠促進癌細胞的侵襲能力，增加了它們的轉移潛能。并且證實，這是通過下調腫瘤細胞內甲基丙二酰輔酶A差向異構酶（MCEE）而實現的。
JohnBlenis/AnaP.Gomes團隊的研究結果表明， MCEE的缺失導致丙酸代謝的副產物甲基丙二酸（MMA）在細胞內和腫瘤內積聚，而他們團隊在前期研究中已經證實MMA的過度積累能夠促進癌細胞侵襲性[3] 。
接下來我們就一起來看看JohnBlenis/AnaP.Gomes團隊是如何開展這個研究的。

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鑒于癌細胞的代謝變化是癌細胞獲取轉移能力的關鍵因素， JohnBlenis/AnaP.Gomes團隊在前期研究基礎上，再次聚焦腫瘤進展時經歷的代謝改變。
首先，研究人員以小鼠三陰性乳腺癌細胞系4T1細胞構建了乳腺癌肺轉移模型，檢測了乳腺癌原發部位及肺轉移瘤部位的腫瘤代謝物，并對這些代謝物進行了通路富集分析。他們發現一個有趣的現象，丙酸代謝通路在肺轉移瘤中富集，而丙酸代謝的副產物MMA在他們的前期研究中已經被證實有助于增加癌細胞的侵襲性[3] 。基于這些結果，研究人員假設三陰性乳腺癌（TNBC）細胞可能擾亂丙酸代謝來積累MMA ，從而提高轉移的成功率。
為了檢測腫瘤內MMA水平的增加是否與轉移相關，研究人員使用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）測定了4T1乳腺腫瘤小鼠模型中原發腫瘤的MMA濃度，并與轉移瘤進行比較，實驗結果表明，轉移瘤中MMA濃度顯著高于原發腫瘤（圖1d）。

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圖1MMA在乳腺癌轉移中上調
【《自然·代謝》：丙酸不調，腫瘤加倍！】人類乳腺癌細胞也具有類似的結果。研究人員檢測了人乳腺上皮細胞系、雌激素受體/孕激素受體/HER2受體陽性的人乳腺癌細胞系及四個具有高轉移能力的人TNBC細胞系（圖1f）。與其他細胞系相比，具有高轉移性的TNBC細胞系中MMA水平的顯著增加，這些結果表明， MMA的產生可能對TNBC的成功轉移至關重要。
接下來，為了確定MMA的來源，研究者們利用13C標記相關代謝途徑，結果表明，腫瘤細胞內MMA的主要來自丙酸代謝途徑中，支鏈氨基酸（BCAAs）和奇數鏈脂肪酸（OCFAs）的分解代謝。
隨后，為了確定MMA是如何增加的，研究者們檢測了丙酸代謝相關酶的表達。當使用TGF-β/TNF-α抑制MCEE后，便會促使副產物MMA在腫瘤細胞內的積累。此外，研究人員還發現MCEE的缺失與4T1的轉移能力相關，與局部侵襲亞型的細胞系相比，廣泛轉移亞型的MCEE表達量降低。