優于非靶向IL-2，可重振CD8+T細胞！乙肝創新藥AB359臨床前新研究肝臟|用藥指南

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2023年歐洲肝臟大會上，研究人員介紹了一種以選擇性激活CD8+T細胞中 IL-2 通路的乙肝在研新藥AB359 ，在臨床前研究中可驅動對乙肝病毒（HBV）的抗病毒活性新數據。

優于非靶向IL-2 ，可重振CD8+T細胞！乙肝創新藥AB359臨床前新研究
CD8+T細胞，是介導針對抗HBV活性至關重要的關鍵細胞。然而，在長期感染的慢性HBV感染患者中，針對HBV抗原的CD8+T細胞反應可能是不足的。在重現HBV誘導的CD8+T細胞功能障礙關鍵特征的HBV小鼠模型中，基于 IL-2 通路療法（而不是PD-L1檢查點阻斷方法）成功地挽救了CD8+T細胞功能和抗病毒免疫，這表明IL-2通路可能是一種有前景的重振CD8+T細胞免疫療法。
不幸的是，基于IL-2創新療法受到了多效性的限制，因為IL-2受體在許多細胞類型上廣泛表達，包括調節性T細胞（Tregs）和自然殺傷細胞（NK），它們可能會分別阻撓抗病毒反應或促成毒性發生。本研究人員表示，我們開發了一種名為AB359的順式靶向IL-2融合蛋白，它可以選擇性地作用于CD8+T細胞，以評估其治療慢性HBV的潛力。
AB359是通過將IL-2減毒突變融合蛋白與抗CD8抗體結合而產生的，并對其在人類細胞上進行活性表征。對食蟹猴注射AB359 ，使用流式細胞術檢測其外周血藥效學。 AB359的小鼠替代物muAB359在HBV小鼠模型中進行了測試。

IL-2順式靶向CD8+T細胞避免了與非靶向IL-2治療相關的多效性，并驅動強大抗HBV免疫，來源EASL2023結果表明，在HBV小鼠模型中， muAB359顯著增加了肝臟中HBV反應性CD8+T細胞的數量，而NK和Treg的數量沒有明顯變化。經muAB359治療后，擴增的HBV特異性CD8+T細胞相較于對照組來說， IFNγ和顆粒酶B的表達增強。
經muAB359治療產生了強大的抗HBV活性：單劑量muAB359顯示血清HBVDNA水平下降100倍以上，血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降79% 。相比之下，未靶向的非αIL-2（CTRL- IL2）表現出IL-2Rβγ高NK細胞的優先擴增，適度的CD8+T細胞擴增，以及HBV反應性CD8+T細胞在治療后對IFNγ和顆粒酶B表達的微小變化。
因此，使用CTRL- IL2后觀察到對病毒的控制效果并不理想；觀察到HBVDNA水平下降9.5倍， HBsAg的水平下降37% 。在食蟹猴中， AB359誘導外周血CD8+T細胞選擇性擴增約20倍，而NK和Treg的數量未發生實質性變化。
研究結論：在臨床前HBV模型中，通過順式靶向選擇性地向CD8+T細胞提供IL-2信號顯示出相當大的抗病毒活性，其性能優于非靶向IL-2 。這些數據支持AB359作為一種慢性HBV創新療法發展。

小番健康結語：在去年2022年的美國肝病研究年會上，研究人員已經帶來過一項有關AB359在HBV模型中的抗病毒活性進展。它屬于一種臨床前開發中的新型免疫療法，由生物技術公司Asher Biotherapeutics（Asher Bio）的科學家發現并開發。
上面這份AB359臨床前新數據，入選了本屆歐肝大會最佳摘要。簡述一下AB359的研發設計初衷和作用機制：
正如昨天介紹研發新型免疫療法（在研治療性乙肝疫苗VRON-0200）初衷那樣， CD8+T細胞是被證明參與清除包括乙肝病毒（HBV）的關鍵細胞。雖然，在已經清除HBV感染的患者中，可以檢測到功能性HBV反應性CD8+T細胞，但在慢性HBV患者中卻很難檢測到它們，這說明在慢性HBV感染患者中的CD8+T細胞對HBV抗原的反應可能是缺乏的！
Asher Bio公司的科學家通過在重現HBV誘導的CD8+T細胞功能障礙的臨床前HBV模型中，觀察到基于IL-2療法可以減少這種CD8+T細胞的缺乏，這表明IL-2療法可能是一種以重振對HBV免疫力有潛力的方法！AB359 ，它選擇性地作用于CD8+T細胞，從而避免多效性，這在歷史上限制了廣泛作用的基于IL-2療法的臨床應用。