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PNAS｜弗吉尼亞大學李輝團隊揭示兒童橫紋肌肉瘤驅動癌基因AVIL

健康知識養生常識

撰文|謝仲秋責編|周葉斌
橫紋肌肉瘤（RMS）是一種罕見惡性腫瘤 ， 常見于兒童與青少年 ， 也有極少數發生于成人 。 RMS按組織學類型分三種亞型：胚胎型、腺泡型、多形型或間變型 。 其中腺泡型有九成患者發生染色體易位產生PAX3/7-FOXO1融合基因 。 橫紋肌肉瘤通常涉及兩條腫瘤信號通路 ， 一是PAX3-FOXO1信號通路 ， 另一條是RAS信號通路 。
癌基因對癌細胞的生存至關重要 。 沒有它們 ， 癌細胞就會死亡 。 科學家們已經開發出許多癌癥的針對性治療方法 ， 而這些癌癥都具有類似的“癌基因成癮性” 。 癌基因成癮是指腫瘤細胞依賴過度活躍的基因或途徑以實現其生長和存活 。
2022年6月 ， 由弗吉尼亞大學醫學院李輝團隊發表于PNAS題為RhabdomyosarcomasareoncogeneaddictedtotheactivationofAVIL的文章 。 該研究鑒定出了橫紋肌肉瘤(RMS)的一個重要致癌基因AVIL ， 有望成為這種致命性兒童實體瘤的一個新治療靶點 。
【PNAS｜弗吉尼亞大學李輝團隊揭示兒童橫紋肌肉瘤驅動癌基因AVIL】腫瘤細胞使用多種“技巧”來失調某些癌基因 ， 同時使這些基因成為腫瘤發生和惡性腫瘤的關鍵參與者 。 研究組在RMS中發現了由染色體倒位形成的基因融合MARS-AVIL ， 肌動調節蛋白AVIL與管家基因MARS形成融合 。 野生型AVIL在其它橫紋肌肉瘤細胞系中通過拷貝數增加而放大 ， 并在其他RMS中在轉錄/翻譯水平上調 。 在這方面 ， 它類似于間變性淋巴瘤激酶（ALK） 。 ALK已被證明是一種非常混雜的癌基因 。 它通過各種遺傳機制促進了來自不同譜系的各種腫瘤類型的發展 。 它可以在約60%的間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)中形成NPM-ALK融合 ， 或在一部分非小細胞肺癌中形成EML-ALK；此外 ， 它可以在神經母細胞瘤中獲得功能點突變 ， 并在幾種腫瘤類型中增加拷貝數 。 本研究中的AVIL也是以多種形式隱藏于各種腫瘤 。
首先 ， 研究組驗證了MARS-AVIL的DNA和RNA序列 ， 且證實了MARS-AVIL能產生融合蛋白 ， 對RH30細胞系生長以及腫瘤形成至關重要 。 除了與管家基因MARS形成基因融合外 ， FISH（熒光原位雜交）表明大部分細胞系有AVILDNA擴增 ， 其RNA和蛋白質在大多數RMS中過表達 。 在5個PDX樣本（2個PAX3-FOXO1陽性 ， 一個PAX7-FOXO1陽性 ， 二個PAX3/7-FOXO1陰性）中檢測到AVIL高于MSC細胞和胎兒肌肉組織兩個對照 ， 同時也在29個橫紋肌肉瘤患者RNA驗證了AVIL的表達升高 。
敲除實驗AVIL失調的腫瘤表現出致癌基因成癮的證據：在具有融合基因的細胞中沉默MARS-AVIL ， 或在AVIL表達高的細胞中沉默AVIL ， 細胞很難存活 ， 并抑制了小鼠體內腫瘤的生長 。 相反 ， 過表達AVIL加快了細胞生長和遷移 ， 能誘導小鼠成纖維細胞中的病灶形成 ， 令人興奮的是 ， 過表達AVIL的間充質干細胞MSC在皮下能轉化成腫瘤 ， 成瘤率達70% 。 因此 ， 細胞和體內實驗充分顯示了AVIL是真正的致癌基因 。
PNAS｜弗吉尼亞大學李輝團隊揭示兒童橫紋肌肉瘤驅動癌基因AVIL
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在橫紋肌肉瘤細胞系中發現融合基因MRAS-AVIL
PNAS｜弗吉尼亞大學李輝團隊揭示兒童橫紋肌肉瘤驅動癌基因AVIL
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AVIL調控PAX3-FOXO1和RAS信號通路
AVIL是肌動調節蛋白 ， 通過調節F-actin來調節細胞骨架 ， 從而負責維持細胞的大小和形狀 。 2020年研究組在《自然·通訊》發表了AVIL在腫瘤領域里第一篇論文 ， 并證明它是膠質母細胞瘤GBM的關鍵驅動因子 ， 也揭示了其可能的腫瘤信號調控途徑AVIL/FOXM1/LIN28B/Let7 。 在本研究中機理部分：過表達AVIL的MSC細胞株測序發現 ， AVIL能誘導PAX3-FOXO1或RAS的部分靶基因 ， AVIL似乎充當了兩個致癌途徑PAX3-FOXO1和RAS上游的匯聚節點 ， 因此連接了與這些途徑相關的兩種類型的RMS 。 有趣的是 ， AVIL在其他肉瘤細胞中也過表達 ， 其表達與臨床結果相關 ， 較高水平的AVIL表達與較差的預后相關 。 綜上所述 ， AVIL是RMS中真正的致癌基因 ， RMS細胞對其活性上癮 。