免疫療法對誰更有效？《自然》子刊揭示關鍵影響因素 _健康小知識

▎藥明康德內容團隊編輯
對眾多癌癥患者而言，免疫療法的發展讓人們看見了治愈疾病的全新曙光。其中，作為免疫療法的重要類別，免疫檢查點阻斷療法（immunecheckpointblockadetherapy,ICB）能通過激活T細胞，提升免疫應答。
但與其他類型的免疫療法一樣， ICB也面臨著一大難題：只有少數患者能從治療中長期獲益，而多數患者體內的癌細胞演化出對免疫檢查點抑制劑的耐藥性，因此治療難以奏效。
究竟是什么決定了ICB對不同患者的治療效果？在一項發表于《自然·遺傳學》的研究中，來自克利夫蘭診所的研究團隊證實了一個關鍵因素：DNA聚合酶ε（POLE）和DNA聚合酶δ1（POLD1）的致病性突變，可以促進患者對ICB的應答、提升治療效果。

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科學家已經知道， POLE/POLD1基因對于細胞分裂過程中的DNA合以及DNA損傷修復，都起到了重要作用。而在大約4%的癌癥患者中， POLE/POLD1基因發生了突變。
有趣的是，并非所有POLE/POLD1基因突變都是致病性的，另一些突變并不具備功能性。其中，攜帶致病性POLE/POLD1突變的腫瘤被免疫細胞浸潤的程度更高。但一個尚未得到解答的問題是，這些突變是如何影響免疫應答的？只有理解了這一點，才能篩選出對ICB治療更為有效的患者。
在這項最新研究中，研究團隊首先在小鼠模型中證實，致病性POLE/POLD1突變足以產生對抗癌癥的免疫反應，并且引起對ICB治療的敏感性。相反，不含這種突變的小鼠對ICB治療的應答十分有限。

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圖片來源：123RF
那么，類似的現象是否會出現在人類患者身上？此前的研究已經發現，突變特征可以用于識別致病性突變。基于這一點，研究團隊在致病性POLE/POLD1突變特征的基礎上，訓練出一款統計學習模型，可以準確識別POLE/POLD1突變腫瘤的DNA“指紋” 。測試結果顯示，相比于現有手段，該模型識別出致病性突變攜帶者的比例更高。
“這是迄今為止，在探討癌癥患者POLE/POLD1突變的研究中，最為綜合、全面的一項， ”領導這項研究的TimothyChan教授表示， “我們的研究表明，對于攜帶致病性POLE/POLD1突變的癌癥患者， ICB可以成為優先考慮的療法。 ”
這項研究告訴我們，無論癌癥類型是什么、源自身體的什么部位， POLE/POLD1突變都可以成為指示ICB治療效果的潛在指標。未來，包括POLE/POLD1在內的突變特征有望幫助人們實現更高效的免疫治療。
參考資料：
[2]ClevelandClinicresearchsuggeststumorswithspecificgeneticmutationsaresensitivetoimmunotherapy.RetrievedJuly12,2022fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/958593
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