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阿爾茨海默癥治療新希望！——IL-3 | Nature最新成果

在對抗#阿爾茨海默病#（AD）的路途上 ， 科學家們的步伐略顯沉重和緩慢 。 苦等18年 ， 渤健/衛材的Aduhelm在爭議中獲批 ， 最終也未能讓科學界滿意 。 但人類從未放棄打敗這種“失智癥”的希望 。
7月14日 ， 哈佛大學醫學院麻省總醫院（MGH）的RudolphTanzi和FilipSwirski聯合團隊在國際頂級期刊Nature上發表了關于AD的最新研究成果 ， 有望為神經系統疾病帶來新的治療契機 。
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來源：Nature
Aβ是否是AD的最優解？
自1901年阿爾茲海默博士記錄了第一個AD患者以來 ， 研究者們一直未能揭示這類疾病確切的發病機制 。 目前 ， 大量的藥物研發是基于患者大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結等發現 。 醫藥魔方NextPharma數據庫顯示 ， 全球針對AD開展的臨床試驗中 ， 靶向Aβ依然是研發熱點 。
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來源：醫藥魔方NetxPharma
AD患者大腦中的Aβ和神經纖維纏結會引起神經細胞死亡 ， 這是造成認知衰退的根本原因 。 神經細胞死亡又會進一步激活神經炎癥 。
這項新研究的共同通訊作者RudolphTanzi教授曾做過一個形象的比喻：Aβ就像火柴 ， 能引起神經纖維纏結這類局部小火 ， 滅火不及時則會引發熊熊的森林大火（神經炎癥） ， 最終導致患者認知功能的衰退 。
Tanzi教授提到 ， 神經炎癥引起的神經細胞死亡 ， 比Aβ和神經纖維纏結引起的細胞死亡數量至少高出10倍 。 也就是說 ， 如果沒有神經炎癥則不足以造成認知功能衰退 ， 也就是通常我們說的癡呆癥狀 。
“滅火”分子的發現
近年來 ， 隨著髓樣細胞表達觸發受體2（TREM2）等的發現 ， 小膠質細胞在中樞神經系統領域炙手可熱 。 2017年NatureMedicine曾發文稱 ， 小膠質細胞一躍成為腦疾病領域的“CentralPlayer” 。
小膠質細胞是腦內的免疫細胞 ， 是大腦忠實的管家 。 當腦內發生炎癥、感染或神經系統疾病時 ， 小膠質細胞迅速被激活并獲得吞噬功能 。 激活過程中 ， 小膠質細胞胞體增大、突起變短、細胞形態呈圓形或桿狀 。
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小膠質細胞在不同狀態下的形態變化（來源：NatureReviewsNeurology）
正常生理狀態下 ， 小膠質細胞和星型膠質細胞可以清除腦內碎片 ， 維持神經元的健康運轉 。 在AD患者腦內 ， 小膠質細胞被激活 ， 產生炎癥分子并聚集在斑塊周圍 。 這種小膠質細胞可以起到保護作用 ， 防止松散的可溶性Aβ擴散到整個大腦 。
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來源：Nature
在這項新研究中 ， Tanzi教授及其合作者發現 ， 腦內發生神經炎癥時 ， 星形膠質細胞會通過釋放細胞因子白細胞介素-3（IL-3）來“滅火” 。 IL-3不僅能遏制神經細胞死亡激發的神經炎癥 ， 還是一種協同星形膠質細胞和小膠質細胞功能的信號分子 ， “教育”小膠質細胞不再消滅神經元 ， 而是專注于清除Aβ和神經纖維纏結 。
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IL-3可以減少Aβ的積累并減緩認知衰退（來源：Nature）
值得注意的是 ， 當科學家們在AD小鼠腦內注射IL-3后 ， Aβ積聚減少 ， 聚集在斑塊周圍的小膠質細胞數量增多 。 同時 ， 在4周的持續治療后 ， 小鼠的短期記憶得到了改善 。
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