懷疑有糖尿病遺傳風險，如何生下健康寶寶？2型糖尿病防控從胚胎抓起，這家醫生做到了 _健康小知識

來源：復旦大學附屬婦產科醫院
2022年8月2日下午13:55 ，隨著一聲響亮的啼哭，一名具有非凡意義的男嬰在復旦大學附屬婦產科醫院手術室誕生了。這是中國首次應用胚胎2型糖尿病多基因遺傳風險評估(PreimplantationGeneticTestingforPolygenicDisease ， PGT-P)技術（下文簡稱PGT-P技術）的成功案例。
黃荷鳳院士團隊創新性地提出基于家系遺傳信息的多基因疾病風險評分方法，通過多基因疾病遺傳風險評估模型，結合2型糖尿病家族中多位家庭成員的基因型-表型綜合分析，對胚胎進行多基因遺傳風險評估，選擇2型糖尿病遺傳風險最低的胚胎進行移植并獲得臨床妊娠。這對于慢病的源頭防控提供了可行的醫療新技術，邁出了歷史性的第一步。

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家族成員長期受2型糖尿病困擾余先生夫婦婚后6年未孕，檢查發現男方精子質量差，同時患有嚴重的2型糖尿病，家族多位親屬也患有嚴重糖尿病（包括爺爺、父親、兩位伯伯和兩位堂兄），均需胰島素治療。而且其本人和堂哥的發病年齡都比父輩提前，需長期口服藥物治療，受到疾病困擾已久。
余先生夫妻雙方至黃荷鳳院士/徐晨明研究員的生殖遺傳聯合門診就診，希望可以借助團隊專業的輔助生殖技術生育寶寶，更希望寶寶能免受家族中高發的2型糖尿病的困擾。
考慮到這個家系的復雜性，多位家庭成員都患有2型糖尿病，且相對早發，黃院士首先考慮排查單基因致病因素，但經全外顯子組測序，未發現與糖尿病相關的明確致病的單基因變異。黃院士告知患者夫婦胚胎植入前遺傳學檢測（PreimplantationGeneticTesting ， PGT）技術的臨床適應證和局限性， 2型糖尿病屬于多基因遺傳病，暫時無法通過常規的PGT對其進行阻斷。就在患者夫婦以為走投無路的時候，黃院士告訴他們，畸精癥嚴重影響男性的生育力，即便利用輔助生殖技術可以使女方受孕，其胚胎的非整倍體風險增高，男方畸精癥的夫婦有PGT-A的臨床適應證。因此可以利用PGT-A檢測的剩余樣本，嘗試多基因病的PGT-P技術對胚胎進行檢測，在PGT-A檢測為整倍體胚胎中優選糖尿病低風險胚胎移植，降低患者發病風險。
PGT-P技術是在輔助生殖過程中，對包含2型糖尿病、冠心病等在內的復雜疾病，通過多基因遺傳風險評分方法對胚胎進行多基因疾病遺傳風險評估，篩選疾病風險最低的胚胎移植，從而實現多基因遺傳病的一級防控。
想開展PGT-P技術，卻面臨兩大挑戰最終余先生夫婦經慎重考慮，意識到雖然PGT-P技術不能像單基因遺傳病一樣通過PGT技術徹底阻斷目標疾病的遺傳，但仍能通過優選低風險的胚胎，來降低寶寶未來患2型糖尿病的風險，這無疑為這個長期飽受疾病困擾的家庭帶來了一線希望。夫婦倆強烈要求開展PGT-A和PGT-P檢測，遞交了倫理申請，獲得醫院倫理委員會的批準。
由于國人2型糖尿病參考基因組數據庫缺乏，如何構建能夠準確預測疾病發生的多基因風險評分（PRS）模型？PGT-P的分析材料僅僅3-5個細胞，如何在如此微量的細胞中獲得足夠數量的SNP位點用于疾病發生的PRS？這是對余先生夫婦開展PGT-P最大的兩大挑戰。
攻關數月，成功構建基于家系的PRS+模型因此，黃院士提出，將基于大規模GWAS數據建立的2型糖尿病PRS模型，先在英國生物標本庫(UKBiobank)的50多萬名對照人群、27497個2型糖尿病個體中進行風險評分算法的測試和驗證，再根據家庭遺傳背景和性別等因素對不同的風險位點分配不同的權重，構建基于余先生家庭的PRS+模型，以克服常規建立的PRS模型在歐洲人群中預測較為準確，而在非歐洲隊列中準確性有限的短板。經過長達數個月的攻關，基于家系的PRS+模型構建完成。驗證表明，建立的優化PRS模型在家系中對各個個體的預測能力良好，可以有效應用于該家庭的PGT-P 。