《科學》：重新認識“心力衰竭”，單細胞研究打開個體化治療大門 _健康小知識

▎藥明康德內容團隊編輯
心力衰竭是一種常見的致命疾病，心肌梗塞、心肌病、冠心病等一系列心血管疾病都可能最終引起心力衰竭。然而基于目前對心力衰竭的理解，治療還未能充分考慮導致心力衰竭的不同疾病因素。
日前，頂尖學術期刊《科學》上發表的一篇研究論文從致病基因和分子途徑的角度帶來了對心力衰竭的新認識。一支國際研究團隊利用單細胞測序等新技術，詳細分析了來自心力衰竭患者和健康人的心臟組織，揭示了不同基因的突變在導致心力衰竭時的信號差異，而針對這些基因變化為患者提供個體化治療，有望改善治療效果。
共同通訊作者之一、哈佛醫學院和布萊根婦女醫院（BrighamandWomen’sHospital）的ChristineE.Seidman教授評論說：“我們的發現有巨大的潛力推動我們重新思考如何治療心力衰竭，這項研究也指出，了解心力衰竭的根源以及可能導致心臟功能改變的突變非常重要。 ”

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為了找出心力衰竭的分子基礎，研究團隊總共分析了來自18名健康對照和61名心力衰竭患者捐贈的心臟樣本。這些患者有的是因為擴張性心肌病（DCM），有的是因為致心律失常性心肌病（ACM），還有一些是未知心肌病導致的心力衰竭。
研究人員從健康和患病的心室組織總共分離了近90萬個細胞，使用單核RNA測序（snRNA-seq）深入了解不同細胞類型和細胞狀態中發生的特定變化，并利用機器學習來分析生成的轉錄組數據。
我們知道，人的心臟由許多不同的細胞類型組成，包括心肌細胞（這些細胞讓心臟跳動）、成纖維細胞（有助于形成結締組織并導致瘢痕形成）、平滑肌細胞，等等。通過查看單個細胞內的基因“讀數” ，現在科學家可以了解每種細胞類型的細胞變化和分子變化，識別出與心力衰竭相關的細胞類型及其在心臟中的位置，以及細胞之間的相互作用、基因表達的差異等。

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▲左圖為心臟組織，右圖為心臟動脈的橫截面：排列在血管內部的內皮細胞以橙色顯示，心肌細胞呈灰色，藍綠色所示為細胞核，包含細胞的遺傳信息（圖片來源：參考資料[2]；Credit：SamBarnettandAntonioManuelAlmeidaMiranda/ImperialCollegeLondon）
從這些數據中，科學家們確定了10種主要細胞類型和71種不同的轉錄狀態。他們發現，在DCM或ACM患者的心臟組織中，心肌細胞被耗盡，而內皮細胞和免疫細胞卻增多了。盡管患病心臟出現纖維化，成纖維細胞的整體數量并沒有增加，而是在活性上顯示出變化。
研究人員重點分析了具有已知疾病基因突變的多顆心臟，比如與DCM關聯密切的LMNA、RBM20和TTN基因突變，以及與ACM關聯密切的PKP2等基因的致病變異。這些結果強調，在攜帶DCM和ACM致病變異的心臟中，既有一些共同的基因轉錄特征，也有一些特定的分子信號途徑對個體或亞群而言是獨特的。而這些信息就為指導個體化治療提供了可以“量身定制”療法的靶點。

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▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究作者指出，未來還需要進一步確定不同性別、年齡和種族等因素的差異，以及心臟不同區域在心肌病和心力衰竭方面的分子基礎。而這些基礎研究的結果，最終將造福患者。
參考資料：
[1]DanielReichartetal.,(2022)Pathogenicvariantsdamagecellcompositionandsingle-celltranscriptionincardiomyopathies.Doi:https://doi.org/10.1126/science.abo1984