腦巨噬細胞群包括小膠質細胞、邊界相關巨噬細胞和單核細胞來源的細胞 ， 共同控制大腦發育和穩態 。 邊界相關巨噬細胞（BAM）位于中樞神經系統的腦膜、脈絡叢和血管周圍 ， 在炎癥激活后這些巨噬細胞與浸潤性單核細胞匯合發揮炎癥損傷作用 。
最近通過單細胞測序發現在神經退行性疾病中存在疾病相關的小膠質細胞(DAM) ， 在這些巨噬細胞群中 ， 圍繞BAM和DAM的起源、功能存在很多爭議 。
2022年8月9日新加坡新加坡免疫協作組、上海交通大學基礎醫學院FlorentGinhoux研究團隊通過整合多個轉錄組學數據揭示了疾病相關的小膠質細胞和疾病炎癥相關的巨噬細胞的發育特征 。
研究人員通過整合6個大腦巨噬細胞測序數據集 ， 對發育期、成年期小鼠的大腦進行全局交叉比較 ， 發現了一組可在多個生命階段可靠、準確地標記小鼠小膠質細胞和巨噬細胞群體的基因和蛋白質 ， 包括Mrc1（編碼CD206）、Itgal（編碼CD11a）和H2-Ab1（編碼MHCII） 。
單核細胞前體中特異性表達的基因Ms4a3可用于譜系細胞追蹤 ， 他們發現87%CD11a+巨噬細胞是外周血液單核細胞來源的 。 CD11a+和CD206+MHCII+巨噬細胞富集表達在腦膜 ， 而大腦實質更多表達CD206+MHCII-巨噬細胞 。 與大腦相CD206+MHCII-巨噬細胞比 ， 更多數量CD206+MHCII+巨噬細胞來源于單核細胞 。

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圖1：多個組學數據揭示BAM的來源
有意思的是 ， 成年DAM的轉錄組學特征與出生后早期表達整合素CD11c的小膠質細胞（Youth-AssociatedMicroglia ， YAM）相似 ， 均表達大量與吞噬、自噬和線粒體代謝相關的基因 。 此外 ， 這些YAM細胞群也會表達多個DAM保守的基因 。 盡管這些證據表明DAM具有胚胎期重塑的轉錄組學特征 ， 但在功能上則是完全不同的 。
疾病炎癥相關的巨噬細胞群（DIM）表達促炎癥因子和免疫激活相關的基因 ， 出現在小鼠生命早期 ， 在中老年小鼠這類細胞數量急劇增加 ， 神經退行性疾病更進一步加重數量的增加 。 這些DIM、DAM和YAM轉錄組學特征同樣也出現在人類組織樣本中 。
小鼠在經歷電離輻射出現炎癥后 ， 即使10個月后 ， 譜系細胞命運追蹤發現大腦依然存在約四分之一的巨噬細胞表達外周血液來源的Ms4a3 。 這些大腦中Ms4a3標記的來源外周血液來源的單核細胞表達明顯疾病炎癥相關的巨噬細胞群轉錄組學特征 ， 高度共表達CD83 。

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圖2：外周來源的DIM存在于阿爾茲海默癥模型小鼠中
為進一步了解DIM在疾病中的作用 ， 研究人員發現這些DIM細胞群主要聚集在阿爾茲海默癥模型小鼠的海馬、腦膜、基底外側杏仁核和皮質 ， 并位于β淀粉樣蛋白聚集物附近 。 免疫熒光實驗發現P2RY12+CD83+細胞存在于阿爾茲海默癥患者大腦軟腦膜中 ， 不存在實質中 。
在阿爾茲海默癥模型小鼠巨噬細胞群中DIM和DAM的數量均增多 ， 敲除TREM2后 ， DAM數量出現急劇下降 ， 而DIM依然保持較高水平 ， 這就表明DAM細胞群依賴于TREM2 。
總的來說 ， 本文通過多個組學數據揭示了胚胎來源的疾病相關的小膠質細胞依賴TREM2和外周骨髓來源疾病炎癥相關的巨噬細胞出現在衰老和神經退行性疾病中 。

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【參考文獻】
1.Silvinetal.,Dualontogenyofdisease-associatedmicrogliaanddiseaseinflammatorymacrophagesinagingandneurodegeneration,
Immunity(2022),https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004
【Immunity：科學家揭示疾病相關的小膠質細胞和疾病炎癥相關的巨噬細胞的發育來源