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重新激活保護性p53，抗癌新靶點eIF4A3登場 | Science子刊


重新激活保護性p53，抗癌新靶點eIF4A3登場 | Science子刊
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眾所周知 ， 細胞的生長和分裂過程由基因控制 ， 當這一正常過程出錯時 ， 細胞可能會生長失控形成癌癥 ， 并產生新的蛋白質繼續為其提供營養 。
近期 ， 瑞典Karolinska研究所的科學家們鎖定了其中一種蛋白質——eIF4A3 。 他們調查了該蛋白及其在癌細胞生長過程中所扮演的角色 ， 并指出控制癌細胞中eIF4A3的過度生成將促使癌細胞發生變化 ， 導致其停止分裂并最終死亡 。 相關研究成果于8月4日發表在ScienceAdvances雜志上 。 研究小組相信這一發現會激發新的癌癥治療方法的發展 。
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來源：ScienceAdvances
這項研究首先通過對公開的癌癥患者數據的分析表明 ， eIF4A3在癌癥中的高表達與核糖體生物合成（ribosomebiogenesis ， RiBi）升高和不良預后相關 。
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eIF4A3在癌癥中的高表達與RiBi升高和不良預后相關 。 （來源：ScienceAdvances）
研究還證明eIF4A3缺失會破壞RiBi的過程 ， 從而改變癌細胞中蛋白質的產生 。
eIF4A3 ， 也稱DDX48 ， 是一種ATP依賴的RNA解旋酶 ， 屬于eIF4A家族 。 作為外顯子連接復合體的一部分 ， 它參與各種轉錄后調控過程 。 研究發現eIF4A3定位于核糖體小亞基加工體（smallsubunitprocessome）的核仁中 ， 并通過R-loop清除調節rRNA的加工 。
核糖體是細胞內蛋白質合成重要的細胞器 ， 合成新核糖體的過程被定義為RiBi 。 RiBi是一個高度復雜的過程 ， 包括核糖體RNA（ribosomalRNA,rRNA）轉錄、rRNA前體加工和核糖體亞基組裝 。 任何這些步驟中的失常都可能導致RiBi應激的情況 ， 通常表現為核仁形態的改變、RNA聚合酶I（PolI）轉錄的調控解除、temperedtranslation和受損RiBi檢查點（IRBC）的激活 。 借此 ， 5SrRNA與核糖體蛋白（RPs ， 主要是L5和L11 ， 也稱uL18和uL5）一起從核仁釋放 ， 與MDM2（p53的關鍵負調節因子 ， 在腫瘤中高表達）結合 ， 從而隔離MDM2 ， 導致p53變得穩定、轉錄活躍 。
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eIF4A3在剪接、RiBi和MDM2-p53控制中作用的圖解模型總結 。 （來源：ScienceAdvances）
【重新激活保護性p53，抗癌新靶點eIF4A3登場 | Science子刊】由此可見 ， 阻斷eIF4A3將激活p53 。 我們知道 ， p53是一種可通過阻止DNA受損細胞復制來預防癌癥的蛋白質 ， 而另一種蛋白質——MDM2常常阻止p53在癌細胞中正常工作 。
由于約50%的人類癌癥中保留著野生型p53基因 ， 只是這些p53的腫瘤抑制功能被MDM2等信號分子削弱了 ， 因此科學家們希望通過開發小分子抑制劑來阻斷p53與MDM2之間的相互作用 。
elF4A3阻斷劑似乎能解決這個問題 。 就像文章的第一作者DimitrisKanellis所說：“有趣的是 ， 我們注意到阻斷eIF4A3也意味著MDM2蛋白發生了改變 。 這一變化有助于維持和加強p53 ， 幫助抑制癌細胞生長 。 ”
進一步研究證明 ， EIF4A3缺失通過IRBC介導的p53誘導和細胞周期調節因子轉錄的重編程誘導細胞周期阻滯 。 EIF4A3基因敲除能通過多種機制誘導細胞死亡 。
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EIF4A3的缺失以時間依賴性方式降低骨肉瘤U2OS細胞存活率 。 （來源：ScienceAdvances）
這些研究結果將有助于選擇最有可能對eIF4A3抑制應答的患者 。 例如 ， 結腸腫瘤通常生長迅速并表達高水平的核糖體 ， 而一些肉瘤過度產生MDM2 。