乙肝靶向RNA或cccDNA，相關藥物開發失敗，不表示新機制失敗 _健康小知識

【乙肝靶向RNA或cccDNA，相關藥物開發失敗，不表示新機制失敗】當前，全球已有許多是針對抑制乙肝表面抗原（HBsAg）產生以實現功能性治愈HBV的在研乙肝新藥，其中，以沉默RNA（siRNA）就屬于一種前沿的沉默基因療法，向最近介紹的楊梅制藥公司研發的AB-729 ，正在2期。

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乙肝靶向RNA或cccDNA ，相關藥物開發失敗，不表示新機制失敗
以往，還有一些新機制候選藥物，雖然已經終止開發，但值得科研人員繼續探索，比如，羅氏制藥研發的RG-7834 。 RG-7834是一種針對乙肝病毒新型二氫喹啉酮類(DHQ)口服抗病毒藥物，已在HEPDART2021大會宣布終止開發，但該研究藥物已證明，是能夠減少HBsAg產生的肝靶向化合物。
機制上， RG-7834通過抑制RNA結合蛋白PAPD5/7 ，可使HBVDNA不穩定以促進其降解，進而充當RNA去穩定劑。在其臨床前動物實驗中， RG-7834可選擇性地抑制乙肝病毒感染的人肝嵌合uPA/SCID(PXB)小鼠中的HBV轉錄。此后，由于研究藥物安全性方面問題（未公開披露的不良事件）， RG-7834被羅氏制藥終止。
全球已有抗病毒藥物，如核苷（酸）類似物（NAs），這類乙肝標準療法開發用于減少乙肝病毒載量（HBVDNA），但較少能夠實現對CHB的功能性治愈，因而科研人員轉向開發新療法，包括靶向HBVDNA或HBVRNA藥物，羅氏公司以往開發的RG-7834 ，就屬于靶向RNA結合蛋白的乙肝候選藥物。另一方面，科研人員還在積極研發抑制HBsAg分泌并防止感染的候選藥物，比如， Replicor公司研發的REP2139/2165 ，目前，它們都在2期，只是研究時間比較長。

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REP2139/2165 ，都屬于核酸聚合物（NAP），以往在一項2期臨床試驗數據表明， REP2139/2165+TDF+Peg-IFN的三聯組合療法在治療結束后48周， 35%的受試者依然保持功能性治愈，并觀察到HBs抗體產生。同時，科研人員還觀察到Replicor公司的主要候選藥物REP2139 ，不但對乙肝病毒有效，同時也對丁肝病毒有效，目前也正積極開發用于HDV適應癥的2期臨床開發中。
當肝細胞感染乙肝病毒后，乙肝病毒就在細胞核中形成復制模板，即共價閉合環狀DNA（cccDNA），它可以十分穩定地充當乙肝病毒復制持久儲存庫。當使用標準療法后， cccDNA依然保持在慢性乙肝的肝細胞中，這可能導致HBV再激活。由于這些標準療法，如核苷類或干擾素的機制不直接靶向cccDNA ，因此，難以實現功能性治愈HBV 。

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所以，要想徹底根除HBV感染，科研人員就要開發出直接或者間接靶向cccDNA的創新療法，比如前面介紹的HBV衣殼組裝調節劑就是間接靶向cccDNA ，以及一些早期基因編輯療法是直接靶向cccDNA 。
此外，上面提及的羅氏制藥研發的RG-7834 ，雖然因安全性原因暫停研究，但其機制依然是新穎的，目標也是定在功能性治愈HBV 。全球大多數在研的乙肝新藥，制定的目標都是要功能性治愈慢性乙肝，即關鍵考核實現持久清除HBsAg的潛力。為此，雖然許多化合物開發失敗，但失敗并不是全盤否定化合物的新機制，它們的新機制多數已在臨床試驗中被驗證，只是需要更多的改進安全性來提高成功率。返回搜狐，查看更多
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