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EGFR-TKI靶向時代的一線優化選擇

*僅供醫學專業人士閱讀參考
奧希替尼是目前在EGFR突變晚期NSCLC患者中唯一*具有OS獲益的EGFR-TKI單藥 。
總生存期（OS）是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間 ， 現階段晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療目標是盡可能延長患者的生存期 ， 提高生活質量 ， 減輕患者痛苦 ， 使晚期NSCLC變為慢性病 。 進一步延長OS ， 不僅是患者和醫生最關心的問題 ， 也是評估腫瘤臨床獲益的金標準 。 在延長OS的探索征程中 ， EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）從第一代發展到第三代 ， 不斷取得突破 。 奧希替尼是目前唯一一個在晚期EGFR突變NSCLC中獲批一線治療適應癥的三代EGFR-TKI ， 它開創了EGFR-TKI能夠讓這類患者OS獲益的先河 ， 且安全性良好 ， 達到了真正讓晚期患者活得更久、活得更好的目的 。
01一/二代EGFR-TKI一線治療均未取得OS的顯著獲益
【EGFR-TKI靶向時代的一線優化選擇】目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?， 盡管多項III期研究奠定了一代EGFR-TKI一線治療的地位 ， 且相比化療均能顯著延長無進展生存期（PFS） ， 但與對照組比較OS均沒有顯著獲益[1] 。
隨后 ， 第二代EGFR-TKI也進行了相應探索 ， 在LUX-LUNG7研究[2]中 ， 阿法替尼相比吉非替尼 ， 中位PFS顯著延長0.1個月（11.0個月vs10.9個月 ， HR=0.73 ， 95%CI0.57-0.95） ， 但中位OS無顯著獲益（27.9個月vs24.5個月 ， HR=0.86 ， 95%CI0.66-1.12） 。 并且在安全性方面 ， 阿法替尼組41.9%的患者因不良反應需要調整劑量 ， 而吉非替尼組僅為1.9% 。 ARCHER1050研究[3]（排除腦轉移）采用了達可替尼對比吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC ， 結果顯示中位PFS（14.7個月vs9.2個月 ， P＜0.0001）和中位OS（34.1個月vs27個月 ， P=0.0155）均顯著延長 ， 但因研究采用了“序貫多重檢驗”的統計學策略 ， 即在PFS顯著獲益的前提下才進行次要研究終點——客觀緩解率（ORR）的檢驗 ， ORR顯著獲益后再進行最終的OS檢驗 。 該研究中ORR（75%vs72% ， P=0.4234）沒有獲得統計學差異 。 因此 ， 盡管OS較對照組延長了7.1個月 ， 但按統計學的“游戲”規則 ， 后續的OS也沒有統計學意義 。 此外 ， 在安全性方面 ， 達可替尼組66.5%的患者因不良反應調整用藥劑量 ， 而吉非替尼組僅為8% 。
EGFR-TKI靶向時代的一線優化選擇
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圖1.LUX-LUNG7研究PFS和OS結果
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圖2.ARCHER1050研究OS獲益沒有顯著的統計學意義
02FLAURA研究開創了OS獲益的先河
以FLAURA研究為里程碑 ， 突破了EGFR-TKI一線治療無OS獲益的困境 ， 打開了EGFR-TKI靶向治療的新局面 。 FLAURA研究是一項國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗 ， 旨在評估奧希替尼對比標準EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的療效和安全性 。 主要研究終點為研究者評估的PFS ， 次要研究終點包括OS、ORR、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活質量評分等 。
2017年美國臨床腫瘤協會首次公布了FLAURA研究結果[4] ， 奧希替尼組的中位PFS長達18.9個月 ， 對照組為10.2個月（HR=0.46 ， 95%CI0.37-0.57 ， p<0.001） ， 并且奧希替尼在所有亞組均有一致的獲益趨勢 。 關鍵次要終點中樞神經系統（CNS）-PFS同樣獲得陽性結果 ， 奧希替尼組CNS疾病進展或死亡風險降低52% 。 其他次要終點中 ， 奧希替尼組ORR高達80% ， DCR高達97% ， DoR長達17.2個月 ， 并且與標準EGFR-TKI相比 ， ≥3級不良事件發生率更低 。 基于此研究的優異結果 ， 奧希替尼在國內外獲批一線治療EGFR突變（19del/L858R）陽性局部晚期或轉移性NSCLC的適應癥 。