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感染加速阿爾茨海默病進展！神經學大牛提出新假說( 二 )

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第三個機制為導致牙周炎的病原體釋放的內毒素（革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分）透過BBB進入中樞神經系統[15] ， 通過激活包括小膠質細胞在內的免疫細胞表面的TLR4導致炎癥激活[16] ， 加重了AD大腦病理的進展 ， 特別是Aβ的產生和聚集以及Tau的過度磷酸化[17,18] 。
腸道菌群與AD
另一個與AD之間可能相關的系統性感染性因素為腸道菌群 。 腸道中的微生物數量比大腦中的整個細胞數目都多[19] 。 研究表明 ， 與年齡和性別匹配的人相比 ， AD患者的腸道微生物發生了明顯變化 ， 微生物多樣性明顯減少 ， 組成明顯不同[20] 。
此外 ， 在轉基因AD小鼠模型中的研究表明 ， 腸道微生物的干預可以減少大腦淀粉樣蛋白沉積和減輕神經炎癥[21] 。 這些研究都表明腸道菌群可能對AD的發生發展產生影響 。
感染加速阿爾茨海默病進展！神經學大牛提出新假說
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腸道菌群與AD關系密切
腸道微生物可產生TLR2激動劑（TLR2是Aβ誘導小膠質細胞激活的受體[22]） ， 如脂磷壁酸等 ， TLR2激動劑對小膠質細胞神經毒性激活的可能在AD的發病機制中起到作用 ， 抑制TLR2下游信號可阻止AD病理的進展和AD轉基因小鼠神經元的死亡[23] 。
除了誘導中樞神經系統的炎癥 ， 腸道微生物還可直接導致Aβ的沉積 。
腸道革蘭氏陰性細菌分泌Curli蛋白 ， 其結構與病理性Aβ十分相似 ， 且可以強烈地激活免疫細胞并誘導抗菌反應[24] 。 這種細菌淀粉樣蛋白在腦內沉積后 ， 可被天然免疫細胞識別為PAMP ， 通過Toll樣受體2（TLR2）和CD14激活免疫細胞 ， 促進神經炎癥[25] 。
鑒于Aβ和細菌淀粉樣蛋白Curli的結構相似 ， 有研究提出Aβ是一種抗微生物多肽 ， AD大腦中病理性的Aβ沉積可能是大腦固有免疫系統的防御性、抗細菌反應[26] 。 腦源性Aβ捕獲并中和入侵的病原體 ， 其寡聚化是導致AD的關鍵步驟 ， 同時也可能是為了促進其抗菌活性[27] 。
直接侵犯大腦的病原體與AD
除了系統性感染 ， 直接侵犯大腦的病原體對AD的發生發展也可能起到關鍵作用 ， 如單純皰疹病毒（HSV）、巨細胞病毒、真菌和細菌等[4] 。 這其中研究最多的為HSV 。
與年齡匹配的健康人相比 ， AD患者大腦中HSV1DNA的水平顯著升高[28] ， 在感染HSV1患者中觀察到AD典型的病理特征如Aβ和Tau蛋白異常沉積 ， 并在抗病毒治療后減少[29] 。 與之相一致的是 ， 流行病學研究表明 ， 與僅存在抗HSV抗體相比 ， HSV1的重新激活（存在抗HSVIgM和IgG抗體）使AD的風險增加一倍[30] 。
HSV1在AD發病機制中可能起到關鍵作用的另一個證據為HSV1病毒傾向于侵犯大腦內嗅皮層和顳葉 ， 與AD早期病理變化的區域定位一致[31] 。 這提示了HSV1感染在AD早期可能起到的致病作用 。
事實上 ， 嗅覺障礙為AD最早的臨床癥狀之一[32] ， 病原體可能通過鼻腔-嗅神經-嗅球-內嗅皮層的途徑進入中樞神經體系統[33] ， 在人類嗅球中可以觀察到HSV1[34]、肺炎衣原體[35]和SARS-CoV-2（新冠病毒）[36] 。 這細思極恐啊 ， 新冠病毒在全球大流行感染的人數可十分恐怖 ， 假如其真的對AD的發生發展起到重要作用 ， 那幾十年后將會造成災難性后果 。
感染與Aβ沉積構成惡性循環
以上研究均有力地表明了感染可通過細菌淀粉樣蛋白和其他PAMP的方式加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展 ， 然而在同時 ， AD大腦的病理性改變對于中樞神經系統對感染性因素敏感性的增加也起到十分關鍵的作用 ， 這一過程很可能是由慢性Aβ沉積誘導的神經炎癥和受損的BBB共同作用的結果 。
在這兩者構成的惡性循環下 ， 受損的BBB使微生物PAMP能夠滲透到中樞神經系統 ， 促進神經元的死亡 ， 最終導致AD的發病 。 對于這一觀點 ， TamirBen?Hur教授團隊在先前的研究中已經獲得了一些證據 ， 如在BBB受損的AD小鼠中 ， PAMP可誘導大腦神經元變性 ， 但在BBB正常的小鼠中 ， PAMP則不能導致神經元死亡[37] 。