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感染加速阿爾茨海默病進展！神經學大牛提出新假說

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當1901年愛洛斯·阿爾茨海默接診一位因記憶障礙、胡言亂語而被送進精神病院的名叫奧古斯特·登特的女性時 ， 他可能也不會想到自己的名字將因這個女性所患的疾病而被歷史銘記[1] 。
阿爾茨海默?。ˋD） ， 現今患病人數最多的神經退行性疾病 ， 在1906年被愛洛斯·阿爾茨海默醫生首次報道 ， 其病理特征為淀粉樣蛋白β（Aβ）和Tau蛋白等異常沉積而導致的神經斑和神經元纖維纏結[2] 。 因此 ， 研究人員將AD的發病原因歸結于Aβ錯誤折疊和Tau蛋白過度磷酸化 ， 進而激活神經炎癥、氧化應激等導致神經元變性、死亡[3] 。
然而 ， 研究人員逐漸發現 ， 多種其他因素也參與AD的發病機制 ， 這其中就包括感染性因素 。 那么 ， 感染性因素在AD中到底扮演了怎樣的角色呢？其與傳統理論間的關系又是怎樣的呢？
近日 ， 來自以色列希伯來大學的TamirBen?Hur教授團隊在《分子神經退行性疾病》雜志發表重磅綜述[4] ， 將感染性因素與傳統Aβ理論相融合 ， 提出相應假說：感染可通過細菌淀粉樣蛋白和其他病原體相關分子模式（PAMP ， 指病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的 ， 但為許多相關微生物所共有的結構恒定且進化保守的分子結構 ， 如細菌的脂多糖等）加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展 ， 同時AD大腦病理的進展增加了其對感染性物質來源的PAMP神經毒性的易感性 ， 兩者的相互作用構成惡性循環 ， 共同導致AD發展 。
感染加速阿爾茨海默病進展！神經學大牛提出新假說
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淀粉樣蛋白沉積是AD發生的必要不充分條件
其實直到現今 ， 淀粉樣蛋白假說仍是解釋AD發病機制的主流學說 ， 但多項研究對該假說提出的質疑也不無道理 。 首先是大腦出現淀粉樣蛋白沉積與患者患上AD之間具有幾十年的時間差 ， 病理學研究至今也未證明Aβ沉積、癡呆癥狀之間的直接關聯或因果關系[5] 。 其次 ， 攜帶與Aβ過度沉積和家族性AD相關突變人類基因的轉基因AD小鼠雖然在高齡時大腦具有大量淀粉樣蛋白沉積 ， 但神經元死亡卻不明顯甚至很輕微[6] 。
這些研究表明 ， 對于AD的發病 ， 淀粉樣蛋白沉積可能是必要的 ， 但并不足以導致神經變性死亡 ， 即為必要不充分條件 。
此外 ， 針對Aβ開發的臨床藥物一一在臨床試驗中折戟 ， 這也促使著科學家們尋找AD治療的新靶點 。
系統性感染與AD的關聯
系統性感染性因素與AD的關聯由來已久 ， 且有越來越多的證據表明系統性感染與AD之間存在聯系 ， 多個研究表明系統性感染與AD患者的長期認知功能下降顯著相關[7,8] 。
系統性感染與AD患者認知功能相關
但系統性感染是如何促進AD的發生發展呢？這就不得不提到血腦屏障（BBB）了 。
科學家發現 ， 在AD早期 ， BBB就被破壞 。 對輕度認知障礙和早期AD患者的神經成像研究表明 ， 在大腦萎縮或出現癡呆癥狀之前 ， 海馬以及多個灰質和白質區域發生了就存在BBB的破壞[9,10] ， 且轉基因AD小鼠模型的BBB完整性也在早期就受到損害 ， 甚至出現在淀粉樣蛋白沉積之前[11] 。 AD早期BBB的破壞使得感染的病原體或PAMP可侵犯中樞神經系統 ， 并對其造成一定影響[12] 。
牙周炎與AD
比如說AD的一個公認的感染相關病因——牙周炎 。 前瞻性研究表明 ， 牙周炎與AD患者的促炎狀態增加和認知功能下降有關[13] ， 而潛在的機制有三個 。
首先 ， 牙周炎引起局部產生炎癥因子 ， 這些炎癥因子能夠進入循環 ， 然后穿透功能失調的BBB到達中樞神經系統 。
其次 ， 已有研究表明 ， 牙周炎對三叉神經的刺激可能通過神經傳導誘導中樞神經系統產生細胞因子 ， 對Aβ激活小膠質細胞起到協同作用 ， 促進AD的發展[14] 。