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HER2突變非小細胞肺癌，個體化治療有哪些？

健康知識養生常識

談到表皮生長因子受體2（ERBB2 ， HER2） ， 我們最先想到的大概是乳腺癌 。 HER2是乳腺癌重要的驅動基因 。 不過 ， 目前在非小細胞肺癌（NSCLC）中 ， HER2也成為一種重要的分子亞型 。
肺癌里HER2突變比例相對較低 ， 約占非小細胞肺癌的1%~5% ， 突變主要發生在20號外顯子 。 目前 ， 非小細胞肺癌中還沒有針對HER2突變的精準化藥物用于臨床 ， 但針對這一突變基因的用藥 ， 正處于不斷研發中 。 目前有三類藥物 ， 它們是什么呢？今天 ， 我們通過一篇編輯述評類文章[1] ， 給大家做介紹 。
第一類：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）
波齊替尼（Poziotinib）是一款泛EGFR靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI) ， 能抑制包括HER2第20號外顯子突變在內的EGFR通路 。 臨床研究結果表明 ， 波齊替尼用于HER220號外顯子突變非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為27% ， 中位無進展生存期（PFS）為5.5個月[2,3] 。 根據這一數據 ， 波齊替尼對這部分群體有一定療效 ， 但安全性數據似乎存在問題 ， 因為七成以上病例需要減量使用 ， 3級以上治療相關的皮疹和腹瀉發生率也較高[2,3] 。 因此 ， 目前該藥似乎用在后線比較合適 。 當然 ， 為了減小毒性 ， 目前研究者正嘗試波齊替尼的其他給藥方式 。 同時 ， 其他針對HER2的TKI ， 如吡咯替尼（Pyrotinib）也在研發中 。 我們拭目以待 。
HER2突變非小細胞肺癌，個體化治療有哪些？
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圖1.波齊替尼治療HER2突變NSCLC的“瀑布圖”（A）和PFS曲線[2]
第二類：單克隆抗體聯合細胞毒藥物
Mazieres等研究者借鑒了乳腺癌治療經驗 ， 在HER2突變非小細胞肺癌中嘗試雙HER2單抗聯合細胞毒藥物策略的可行性 。 將曲妥珠單抗（Trastuzumab） ， 帕妥珠單抗（Pertuzumab）和多西他賽作為治療方案 ， 他們觀察到的客觀緩解率為29% ， 中位無進展生存期（PFS）和持續緩解時間（DOR）分別為6.8個月和11個月（圖1）；與靶向治療不同的是 ， 接受這一組合方案的患者并沒有因為治療相關不良事件（TRAE）而停藥 ， 這一組合方案最常見的TRAE為中性粒細胞減少和腹瀉[4] 。
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圖2.IFCT-1703R2D2患者接受治療后療效“瀑布圖”（A）和PFS曲線（B）[4]
第三類：抗體偶聯藥（ADC）
許多臨床前研究證實了HER2突變會導致受體超敏 ， 增強受體泛素化和內化 ， 提示ADC藥物在HER2突變中的應用可能具有合理性 。 TDM-1（Trastuzumab-emtansine）和T-DXd（Trastuzumabderuxtecan）就是兩款針對HER2突變的ADC類藥物 。 一項II期臨床研究表明 ， 18例HER2突變非小細胞肺癌患者 ， 接受TDM-1治療的客觀緩解率為44% ， 中位無進展生存期達5個月（圖3）[5] 。
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圖3.TDM-1治療“瀑布圖”（A）和PFS的“游泳圖”（B）[5]
與TDM-1相比 ， T-DXd抗體載藥率更高 ， 細胞膜滲透性更好 ， 經治乳腺癌和胃癌的適應癥已獲美國藥監局（FDA）批準 。 DESTINY-Lung01研究評估了該藥在HER2突變非小細胞肺癌中的療效和安全性 ， 其客觀緩解率達到了55% ， 中位無進展生存期為8.2個月 ， 從數值上來講都是優于TDM-1（當然這么比較并沒有科學性）（圖4）[6] 。 但安全性方面 ， 間質性肺炎發生率為26% ， 其中2例死亡[6] 。 在均衡療效和安全性考慮后 ， FDA還是批準了T-DXd用于HER2突變非小細胞肺癌的治療 。
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圖4.T-DXd治療“瀑布圖”（A）和PFS曲線（B）[6]
小結與展望：HER2突變非小細胞肺癌的個體化治療 ， 進展與挑戰并存