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細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”

▉導讀
腫瘤，一種機體自身細胞失去調控而異常生長引起的疾病，隨著科學的發展，采用不同的方法治療 。從手術切除，放、化療，再到時下大熱的CAR-T療法，無一不展現著人類應對惡疾的智慧 。免疫學研究中，我們認識到T細胞的“殺手”功能 。如今，我們通過各種技術手段對其進行改造，用以治療人類疾病 。
▉T細胞
細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”
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【細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”】不同年齡階段，不同機體部位，T細胞組成區別
T細胞幾乎存在于機體的每個器官和組織 。
其中淋巴組織，如骨髓、脾臟、扁桃體最多，大約有500-700個淋巴結 。粘膜部位，如肺、小腸、大腸和皮膚也很多 。外周血T細胞僅占總體的2-3% 。生命早期，初始T細胞和Treg主要存在于淋巴結和粘膜，記憶T細胞位于如小腸、肺等粘膜 。童年以后，記憶T細胞作為主要T細胞亞群位于整個身體 。與粘膜和屏障區相比，淋巴組織中記憶性T細胞較少，揭示不僅在生命不同階段，而且在不同機體部位，T細胞也發揮不同功能 。
▉腫瘤免疫逃逸
盡管免疫系統時時刻刻保護著我們的身體，避免外界和自身的傷害，可作為“敵方”的抗原也想擺脫免疫系統的攻擊，實現自我的圓滿 。腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）即是在這種“敵我較量”中，腫瘤細胞逃脫免疫監視的過程，其結果自然是腫瘤細胞的存活及無限增殖 。
腫瘤細胞主要通過以下幾個機制逃避免疫：
一、低免疫原性 。也就是說，免疫細胞把他們當成正常細胞 。Why？Because部分腫瘤細胞不表達正常細胞以外的蛋白肽 。而另一些腫瘤則已失去一個或多個MHC分子，并且大多數不表達激活初始T細胞所需的共刺激蛋白 。（腫瘤生態學，哈哈）
二、被識別為自體抗原 。在沒有共刺激信號的情況下，提呈的腫瘤抗原被T細胞應答后，T細胞發生免疫耐受 。（這點更厲害）
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腫瘤逃逸機制
三、抗原調整、變化作用 。這點來說，腫瘤好像孫悟空，他會72變 。腫瘤最初表達的抗原其實是可以被免疫系統識別和攻擊的 。但隨著腫瘤特異性抗體的出現，被抗體識別的腫瘤抗原發生誘導型內化，同時由于腫瘤細胞不斷發生基因重排，其表達抗原也會發生變異，從而使這些抗原減少甚至消失，最后這些不表達該抗原的腫瘤細胞形成選擇優勢 。
四、腫瘤誘導的免疫抑制作用 。腫瘤通常產生免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10，IDO（通常指IDO01，色氨酸雙加氧酶，炎癥反應中，干擾素γ可誘導IDO01的表達，作為免疫應答的一部分，通過消耗病原體生長所需的色氨酸，實現保護宿主免受病原體感染的作用 。腫瘤組織中，腫瘤細胞通過該物質抑制機體免疫應答，同時促進腫瘤細胞血管生成 。）或PD-L 1，可以直接抑制免疫應答，也可以招募Treg，發揮免疫系統抑制作用 。
五、腫瘤誘導產生豁免區域，即腫瘤細胞瘤通過分泌如膠原蛋白等大分子，在腫瘤周圍形成物理屏障，阻止淋巴細胞、APC抗原提呈細胞等進入腫瘤區 。
總結腫瘤逃逸機制通俗版：我是好人，把我當成好人，我藏起來，看我的厲害，我有保護罩 。
然而，盡管腫瘤細胞通曉“72變”，依然逃不過“如來佛祖”科學家們的法寶，其中就包括CAR-T和TCR-T 。
▉CAR-T VS TCR-T
然而，盡管腫瘤細胞通曉“72變”，依然逃不過“如來佛祖”科學家們的法寶，其中就包括CAR-T和TCR-T 。
CAR-T就是時下國內大熱的嵌合抗原受體T細胞療法，在血液性腫瘤領域療效顯著 。憑借著CD19靶點，在臨床試驗中獲得了亮眼的數據 。CAR-T簡單來說，就是在T細胞上嵌合抗原受體 。靶點的選擇最為關鍵（需要靶向性好，在正常組織幾乎不表達），靶點選擇好后，通過篩選該抗原特異性單克隆抗體，獲得scFv編碼基因序列 。在該序列中添加鉸鏈區，跨膜結構域，胞內信號傳導結構域基因序列構成CAR基因（具體可參考該鏈接：CAR-T療法的深入總結） 。CAR基因通過病毒或非病毒載體形式導入T細胞（外周血分離病人特異性T細胞），在T細胞內表達，形成CAR-T細胞 。