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細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”( 二 )


細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”
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CAR-T細胞之CAR結構
CAR-T細胞與TCR-T細胞最大的區別在于前者不受MHC限制，只要scFv與靶抗原結合即可激活T細胞功能 。在實體瘤治療方面，可用于CAR-T細胞制備的靶點篩選困難，幾乎找不到僅在腫瘤組織表達，而在正常組織不表達的靶點 。由于腫瘤細胞具有免疫逃逸機制，即便篩選到合適靶點，腫瘤細胞也會在CAR-T殺傷過程中，出現抗原丟失或調節 。同時在腫瘤細胞表面表達受體促進CAR-T細胞凋亡 。CAR-T細胞在實體瘤領域最大的致命傷為僅可與細胞表面抗原結合，面對實體瘤構建的層層壁壘，CAR-T細胞發揮不了任何作用 。
細胞|TCR-T VS CAR-T，細胞療法 “好兄弟”
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針對上述CAR-T面對實體瘤的尷尬，科研人員也提出一些方法供實驗參考 。
1、一些細胞因子受體可以識別上調的腫瘤微環境（TME）中的細胞因子，通過構建裝載這些細胞因子受體的CAR-T細胞，增加CAR-T細胞的浸潤能力 。同時，也可設計可解離TME中胞外基質的CAR-T細胞用以清除物理屏障 。
2、可以構建既可靶向腫瘤細胞，也可靶向免疫抑制因子或免疫抑制細胞的CAR-T細胞，以對抗腫瘤免疫抑制效應 。
3、通過加強胞內信號傳導結構域信號傳導功能，降低T細胞耗竭 。
與CAR-T相比，TCR-T更類似于人體中天然的T細胞，實際上，TCR-T構想最初源于TIL（腫瘤浸潤T淋巴細胞），一種天然存在于腫瘤組織中的T細胞 。由于TIL數量較少，不是任何腫瘤組織中都存在，于是科學家們想到了制備工程化TIL，也即是當前TCR-T的前身 。與CAR-T相比，TCR-T不僅能夠靶向細胞表面蛋白質，還可以靶向胞內蛋白質 。正是這點，使TCR-T更適合應用于實體瘤治療（擴大靶點選擇范圍） 。
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CAR結構和1-4代CAR區別
腫瘤抗原包括TAA和新抗原兩類，TAA為腫瘤相關抗原，在腫瘤組織中大量表達，在正常組織表達受限；新抗原為僅在腫瘤組織表達的抗原，是細胞基因變異的結果 。關注新抗原是癌癥免疫治療的有效選擇，由于新抗原不會傳遞給胸腺細胞，因此T細胞不會經歷陰性選擇，提高了篩選高親和力TCR的機會 。然而，新抗原往往具有患者差異，使臨床開發受限 。其次，新抗原在整個腫瘤組織中，可能是異質的，存在不均一性 。而且，不同腫瘤的突變率差異大，不是所有腫瘤都存在新抗原 。
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圖源 National Cancer Institute
TCR-T在工程免疫學發展史上早于CAR-T，CAR-T在臨床開發上比TCR-T成熟，相比于CAR-T，TCR-T在臨床開發上設計的環節更多，譬如靶點選擇，TCR中α、β鏈匹配，TCR親和力調整等，而且受到MHC限制 。
毫無疑問，CAR-T的成功應用必定推動細胞治療領域的發展，TCR-T的開發必定在實體瘤治療領域掀起一番波瀾 。未來，隨著溶瘤病毒的開發，多技術的合作，必將給人類腫瘤治療帶來更多福祉 。
參考文獻：
1. The Role of the Thymus in the Immune Response.Thorac Surg Clin. 2019 May;29(2):123-131.
2. Thymus machinery for T-cell selection.Int Immunol. 2019 Mar; 31(3): 119–125.
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4. 《janeway's immunobiology(8th)》：Garland Science，2011-7-25：685-687
5. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: The Light of Day for Osteosarcoma.Cancers (Basel). 2021 Sep; 13(17): 4469.