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乙肝2022美肝會，肝靶向siRNA抑制PD-L1表達，可潛在恢復免疫反應

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在2022年的美國肝病學會年會（AASLD2022）前夕 ， 在一項研究中 ， 研究人員描述了一種新策略 ， 即PD-L1抑制劑：siRNA 。 該新策略將由美國臨床階段生物制藥公司（AligosTherapeutics）繼續推進 。
乙肝2022美肝會，肝靶向siRNA抑制PD-L1表達，可潛在恢復免疫反應
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乙肝2022美肝會 ， 肝靶向siRNA抑制PD-L1表達 ， 可潛在恢復免疫反應
本研究指 ， 使用一種新的肝臟靶向siRNA抑制PD-L1的表達 ， 可導致抗HBV免疫反應的潛在恢復 。 研究人員介紹 ， 慢性乙肝（CHB）患者中的乙肝病毒持續感染與HBV特異性T細胞反應削弱有關 。 T細胞中程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的上調以及肝細胞中程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的上調 ， 被認為是一個主要原因 。
因此 ， 抑制PD-L1的表達可能有助于恢復免疫反應 ， 并引發免疫介導的對HBV感染的肝細胞的清除 ， 這對于慢性乙肝的治愈至關重要 。 研究人員表示 ， 我們開發了一種小干擾RNA（siRNA）平臺技術 ， 采用新型穩定化學方法 ， 并將其應用于HBV和PD-L1siRNA的藥物開發 。
研究人員設計了靶向小鼠和人類PD-L1之間高度保守區域的siRNA ， 并在MerMade合成儀上 ， 合成了帶有或不帶有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結合的siRNA 。 采用RT-qPCR方法對SNU-387細胞系中PD-L1的體外敲除進行了評估 。
采用PolyIC誘導的PD-L1在C57BL/6小鼠中的表達來研究其藥效學（PD） ， 這種GalNAc-siRNAs被以皮下注射方式進行給藥（SC） 。 在治療后 ， 采集小鼠肝臟和腎臟 ， 并通過RT-qPCR檢測法評估了PD-L1mRNA的表達 。 在一項使用相同小鼠的AAV-HBV小鼠研究中 ， 通過皮下注射每周5次給藥GalNAc-siRNA ， 每周評估血清HBsAg/HBeAg/HBVDNA和ALT 。
乙肝2022美肝會，肝靶向siRNA抑制PD-L1表達，可潛在恢復免疫反應
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本研究中 ， 使用基于SNU-387細胞試驗 ， 發現了多個具有亞納摩爾級（sub-nanomolar）PD-L1mRNA抑制EC50值的siRNA 。 PD研究結果表明 ， 4個帶有GalNAc結合的siRNA ， 在小鼠肝臟中對PD-L1表達的抑制作用為39.3%至61.7% ， 對腎臟中PD-L1表達的抑制作用較弱 。
此外 ， 研究人員觀察到 ， 反義鏈上有5'磷酸鹽模擬修飾的siRNAs實現了更大的抑制 。 在概念驗證的AAV-HBV小鼠研究中 ， 在每周服用5次7.5毫克/千克的劑量后 ， 一種帶有GalNAc結合但沒有5'磷酸鹽模擬修飾的先導化合物在肝臟中抑制PD-L1表達達45.7% ， 顯示出乙肝表面抗原（HBsAg）最大下降0.9log10(IU/mL) 。 目前 ， 研究人員正在努力尋找具有更高PD-L1表達阻斷效率和更高抗HBV活性的siRNA 。
研究結論：本研究人員認為 ， 肝臟靶向PD-L1的siRNA創新療法 ， 可能導致對HBV免疫反應的恢復 ， 從而清除HBV感染 。
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小番健康結語：簡單地講 ， 研究人員設想開發一種新型siRNA ， 它是具有肝靶向特點 ， 并抑制PD-L1的表達 ， 從而導致對HBV免疫應答的恢復 。 我們也可以將這種療法 ， 稱為肝靶向PD-L1的siRNA療法 ， 今后也將開發用于潛在幫助慢乙肝恢復自身免疫反應 ， 進而清除HBV感染 ， 期望實現功能性治愈HBV 。
在本臨床前研究中 ， 研究人員已經發現了多個具有亞納摩爾級PD-L1mRNA抑制EC50值的siRNA ， 正努力確定更大PD-L1表達阻斷率和更大抗HBV活性的siRNA分子 。 該創新療法由Aligos公司科學家發現及將開發 ， 發布在2022年美肝會上 。 目前 ， 基于該創新機制還未提名候選藥物 ， 尚處于臨床前 。 返回搜狐 ， 查看更多
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