《自然》子刊：研究發現靜息細胞與膠質瘤入侵擴散相關性 _健康小知識

撰文|腦菌蟻責編|周葉斌
高級別膠質瘤是兒童和成人最常見的原發性顱內惡性腫瘤，傳統手術、放療和藥物治療(典型的是替莫唑胺化療)并沒有顯著改善高級別膠質瘤患者的生存結果，中位生存期僅為幾年。該病治療很難取得進展的原因包括腫瘤向周圍正常腦組織侵潤性生長，限制了手術全切除以及局部治療的效果。膠質母細胞瘤干細胞被認為參與了這一過程，但高級別膠質瘤浸潤是如何發生的仍知之甚少。
靜息細胞（quiescentcell）是指暫時退出細胞分裂周期，進入G0期的癌細胞，屬于腫瘤休眠機制的一種，即細胞休眠。靜息態癌細胞對細胞周期依賴的化療藥物耐受，在一定條件下將被激活并再次增殖，導致癌癥的復發。此外，靜息態癌細胞可以播散至遠端轉移灶，促進腫瘤發生轉移。因此，靶向靜息態癌細胞的藥物研發有望成為預防癌癥復發和轉移的重要策略。靜息細胞亞群與膠質瘤復發和治療抵抗有關，但它們的可視化追蹤和靶向定位仍然具有挑戰性，阻礙了它們的機制研究。
2022年8月15日，由FrancescoAntonica和LucaTiberi團隊發表于NatureCommunications題為Aslow-cycling/quiescentcellssubpopulationisinvolvedingliomainvasiveness的文章，確定了在兒童高級別膠質瘤患者中存在非增殖狀態且表達Prominin-1的惡性細胞群。研究使用基因工具可視化追蹤和消融小鼠腦癌和人類癌癥類器官中的靜息細胞，揭示了它們位于腫瘤核心和邊緣，并證明靜息細胞參與腦癌細胞的浸潤。最后，還發現DYRK1A/B抑制劑去氫駱駝蓬堿可部分減少靜息和浸潤癌細胞的數量，揭示了靜息細胞亞群可能是導致高級別膠質瘤侵襲性的部分原因。

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過往研究顯示Prominin-1(也稱為CD133)是許多類型癌癥中癌癥干細胞的標志。 Prominin-1陽性（PROM1+）細胞被認為是腫瘤祖細胞，其特征是對放療和化療抵抗，并被認為與癌癥復發有關。可是人類腦瘤組織Prominin-1表達數據很少。對此，研究人員重新分析了一個包括20名成人與8名兒童的神經膠質瘤單細胞RNA-seq數據，結果發現兒童神經膠質瘤中有較高的Prominin-1表達。
研究人員又根據細胞周期相關的基因表達，將腫瘤細胞進一步分為周期性與非周期性（包括靜息）癌細胞。結合Prominin-1表達數據顯示， 11%的成人與16%的兒童神經膠質瘤細胞屬于一個非周期性PROM1+的細胞亞群。這些非周期性PROMIN1+細胞里與細胞黏附、擴散相關的基因表達更高。

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兒童膠質母細胞瘤中非周期PROM1+細胞群的表征，惡性非周期PROM1+細胞(包括靜息細胞)始終存在于兒童腦腫瘤中
接下來作者設計了可以觀察G0期的熒光蛋白（mVenus）指示系統。利用這一系統，研究人員可以在小鼠神經膠質瘤模型里將靜息態腫瘤細胞可視化并進行追蹤。而作者也用它來分析靜止期PROM1+細胞在小鼠腦腫瘤里的位置，發現它們存在于腫瘤不同區域，包括中心和邊緣浸潤區。

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小鼠腦腫瘤中靜息態Prom1+細胞的直接可視化追蹤
接下來作者對接受了替莫唑胺（TMZ）治療的小鼠腦腫瘤中靜息態Prom1+細胞做了譜系追蹤。結果顯示證實了TMZ治療有效減小了腫瘤體積，不過停藥后腫瘤會快速復發，而且TMZ治療前后靜息態Prom1+細胞沒有顯著差異。研究人員又嘗試了直接清除靜息態Prom1+細胞。在注入腫瘤細胞同時清除靜息態Prom1+細胞可以延長小鼠存活時間，腫瘤也更小。不過在腫瘤建議后再清除就沒有這些效果，但入侵的細胞減少了。這些證據意味著靜息態Prom1+細胞與腫瘤的入侵、擴散有關。