免疫檢查點及阻斷策略( 二 ) _健康小知識

適應性免疫細胞上的免疫檢查點

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▲適應性免疫細胞上的免疫檢查點，來源：參考資料2
PD-1
PD-1(程序性死亡受體1,PD-1)是一種已經被廣泛應用于臨床治療領域的免疫檢查點。它主要表達于活化的CD4+和CD8+T細胞上。在未刺激全血中分別約占33%和31% 。此外，它可以在B細胞、NKT細胞、樹突狀細胞和單核細胞中表達。但人類NK細胞是否表達PD-1還存在一定爭議。到目前為止， FDA已經批準了三種PD-1抑制劑:Nivolumab,Pembrolizumab和Cemiplimab ，以及三種PD-L1抑制劑:Atezolizumab,Avelumab,Durvalumab 。
CTLA-4
CTLA-4（即細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 ，又稱CD152），是T細胞（胸腺依賴性淋巴細胞）上的一種跨膜受體，作為免疫檢查點起作用并下調免疫應答。 CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合，從而起到開關作用，終止免疫反應。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。 Ipilimumab是迄今為止FDA批準的唯一的CTLA-4抑制劑。
LAG-3
LAG-3(淋巴細胞激活基因-3 ，又名CD223)是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。
TIGIT
TIGIT（TcellIgandITIMdomain,也稱為WUCAM ， Vstm3 ， VSIG9）是脊髓灰質炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。 TIGIT在CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞和Treg細胞中表達，通過多種機制抑制固有免疫和適應性免疫。
TIGIT能夠抑制CD155介導的CD226激活。參與TCR信號通路激活和T細胞和NK細胞腫瘤識別。在健康個體中，未受刺激的全血樣本中約13%的CD4+T和24%的CD8+T細胞表達TIGIT 。 TIGIT會在受損的CD8+T細胞上調，雙阻斷TIGIT和PD-1可以部分恢復CD8+T細胞的能力。另外TIGIT在NK細胞上的表達有較大的個體間差異，在20%-90%之間，平均為62.57% ，其中在CD56dimNK細胞上的表達高于CD56brightNK細胞。
BTLA
BTLA（CD272）是一種重要的共抑制受體， BTLA屬于CD28家族，與PD-1和CTLA-4具有結構相似性。它具有細胞外免疫球蛋白結構域、免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫受體基于酪氨酸的開關基序（ITSM）。 BTLA信號轉導包括ITIMs的磷酸化和含有SH2結構域的磷酸酶1（SHP-1）/SHP-2結合，從而抑制T細胞增殖和細胞因子的產生。
Siglec-7
唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）是一種免疫調節性唾液酸結合受體，屬于I型凝集素家族。 siglec7在NK細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞中表達。與經典NK細胞抑制受體NKG2A/CD94和KIRs類似,抑制性siglec在其胞內段C端也含有一個或多個ITIM和ITIM樣基序。連接后， ITIM被Sr家族激酶磷酸化，招募并激活Src同源(SH2)結構域的蛋白質，主要是酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2或細胞因子信號轉導蛋白的抑制因子(SOCS3) 。
免疫檢查點阻斷的影響因素
過去十年，免疫檢查點阻斷（ICB）在治療癌癥方面取得了很大進展。然而， ICB治療僅對一部分患者有效。因此，研究影響ICB反應和毒性的宿主內在和外在因素十分重要。
宿主內在因素
1、腫瘤和腫瘤微環境：包括CD4+T細胞， CD8+T細胞， Treg細胞，骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs），中性粒細胞，腫瘤相關纖維母細胞（CAFs），組織特異性基質，代謝和信號途徑， TMB和表觀遺傳缺陷，腫瘤微生物，腫瘤內皮組織，新抗原和胞外囊泡（EVs）等。
2、宿主基因組學和表觀基因組學：包括CTLA-4多態性， HLA雜合性等。
3、系統性免疫：包括免疫抑制性表型，抗原刺激，外周免疫細胞等。