免疫檢查點及阻斷策略 _健康小知識

作者：癌圖騰
近年來免疫腫瘤學研究方面的突破性進展帶來了腫瘤攻擊形式上的重大變革。免疫腫瘤學的進展使以往實踐表明手術、放療、化療和靶向治療療效欠佳的腫瘤發生持久性的消退。目前，免疫腫瘤學研究中最熱門的兩個領域當屬免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。這兩種模型大相徑庭，各有獨特的優勢。
免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子，可以調節免疫反應，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發生、發展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調節T細胞活性來殺傷腫瘤細胞的治療方法。目前，人們僅對一小部分免疫檢查點進行了鑒定和開發，以期用于治療。
免疫檢查點作為一些關鍵的細胞通路，可維持正常的免疫反應，當免疫系統激活時可保護組織免于損傷。腫瘤細胞可下調免疫檢查點，以此作為免疫抵抗的一種機制。了解自然殺傷(NK)細胞和T細胞中的免疫檢查點是當前研究的主要焦點，因為上述細胞可同時調控腫瘤周圍的適應性免疫和固有免疫反應(如下圖) 。

文章圖片
▲抑制免疫腫瘤學療法利用機體正常的免疫反應使腫瘤消退
近年來，免疫檢查點抑制劑方面取得了巨大的進步，這些抑制劑可引導和調控T淋巴細胞的增殖和功能，干擾某些信號通路，激活或抑制細胞事件，從而直接或間接調節免疫細胞的活性。
常見的免疫檢查點
天然免疫細胞上的免疫檢查點

文章圖片
▲天然免疫細胞上的免疫檢查點，來源：參考資料2
SIRPα
SIRP的中文全稱是信號調節蛋白(Signalregulatoryproteins,又稱CD172a,PTPNS1,MFR,p84,BIT,SHPS-1) ， SIRPα是SIRP家族中的一個典型抑制性免疫受體，其與配體CD47結合從而阻止巨噬細胞吞噬健康細胞，癌細胞也可以借此逃過免疫系統監視。 SIRPα在人體內并非廣泛表達，主要表達于髓系細胞表面（單核細胞、巨噬細胞、粒細胞以及髓系DC細胞等），也在神經系統的神經元細胞中表達。
VISTA
VISTA(T細胞活化的V結構域Ig抑制因子，又稱VSIR、Gi24、Dies-1、PD-1H、B7-H5、C10或者f54、SISP1和DD1α),于2011年首次被描述為Ig超家族中具有抑制T細胞活化作用的新成員。 VISTA是免疫穩態和抗腫瘤免疫的重要調節劑。在免疫細胞中， VISTA主要由髓系細胞(中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)表達， NaiveT細胞和CD4+T細胞低表達VISTA ， CD8+T細胞、Foxp3+Treg和CD56dimNK細胞上VISTA表達量更低，而CD56brightNK細胞和B細胞大多表達VISTA陰性。
TIM-3
TIM-3（又稱HAVCR2）屬于TIM基因家族。 TIM-3是一種Ⅰ型膜蛋白，由281個氨基酸組成。它由一個胞外區、一個單跨膜結構域和一個C-末端細胞質尾部組成。 TIM-3作為一種負調控的免疫檢查點，存在于不同類型的免疫細胞中，包括T細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞和DCs 。
TIM-3可以和不同配體結合來調節抗腫瘤免疫，比如Galectin-9與TIM-3的糖鏈結合，通過誘導凋亡來調節TH1細胞免疫；HMGB1和TIM-3的相互作用，可以損害了Toll樣受體和胞漿感受器介導的對核酸的先天免疫反應，從而阻礙了DNA疫苗和細胞毒化療的效果。
LILRB
抑制性白細胞免疫球蛋白樣受體（TheleukocyteIg-likereceptorsubfamilyBILRB）是一類一次跨膜的糖蛋白，該類蛋白的胞外區有免疫球蛋白類似（Ig-like）的結構域，胞內區域有ITIM基序（Immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif基于酪氨酸的免疫受體抑制性基序）。該家族成員有LILRB1 ， LILRB2 ， LILRB3 ， LILRB4 ， LILRB5 。