免疫檢查點及阻斷策略( 三 ) _健康小知識

4、系統性因素：包括兒茶酚胺，性激素，其他激素，年齡，性別，肥胖等。
5、微生物組：包括腸道微生物，口腔微生物，循環微生物等。
宿主外在因素
1、環境暴露：包括食物和水質污染，化學和工業暴露，居住環境暴露，空氣污染， UV輻射，寵物等。
2、社會心理因素：包括種族不平等，抑郁/焦慮，心理和精神壓力，社會經濟不平等，性別歧視等。
3、生活方式：包括吸煙，吸毒，藥物治療，外科手術，體育活動，酒精攝入量，飲食和膳食補充等。
4、微生物因素：包括病毒，病原微生物，居住環境微生物污染，環境非致病性微生物等。
需要特別說明的是，對宿主內在和外在因素了解的不斷增加，證實了其相互作用的高度復雜性。在ICB應答過程中，這些因素對個體和整體具有何種意義，我們仍然知之甚少。多項研究已經開發了框架和數學模型，以更全面的了解腫瘤免疫以及ICB應答，為治療決策提供幫助。
腫瘤和抗腫瘤免疫的共同進化
在抗腫瘤免疫治療的背景下，腫瘤和免疫微環境的共同進化具有重要的臨床意義。隨著時間的推移，了解這些共同進化，有助于明確ICB耐藥機制。
腫瘤進化：由正常組織、癌前病變，逐漸向侵襲性腫瘤、晚期及轉移性腫瘤進化。接受ICB治療后，可從應答向耐藥進化。腫瘤內在因素：由低突變負荷、低頻病原微生物組，逐漸向突變負荷升高、多克隆性、信號和代謝通路激活、PD-L1表達、胞外囊泡釋放、促腫瘤免疫細胞聚集、低氧狀態、腫瘤基質激活、高頻病原微生物進化。
腫瘤外在因素：由不存在系統免疫缺陷、低系統性炎癥、致癌物質無或低水平暴露、高纖維飲食、腸道微生物生態平衡，逐漸向免疫抑制狀態、系統性炎癥、致癌物質高水平暴露、低纖維飲食、腸道微生物失衡進化。
ICB的潛在毒性機制
人體免疫系統具有一套復雜的平衡系統，對病原體（或腫瘤）提供有效應答的同時，保持自身非腫瘤組織和共生物的耐受性。 ICB會破壞這種穩態平衡，導致自我耐受性的喪失以及錯誤的、非腫瘤導向的免疫反應，從而引起irAEs（免疫相關性毒副反應）。目前我們對于irAEs的發生、發展機制尚未完全了解。目前公認的有六種機制，分別是：
1、自我耐受性的喪失，表現為自體反應性T細胞和B細胞的激活；
2、分子模擬學說，即自體組織肽模擬；
3、抗原表位擴展，即腫瘤細胞死亡后釋放了額外的抗原（可能是自身抗原）， T細胞和B細胞被激活，從而攻擊正常組織；
4、局部或系統性炎性細胞因子的改變；
5、直接的細胞毒性作用，這也是垂體功能障礙的可能機制；
6、亞臨床炎癥，先前存在的感染或自身免疫性疾病的炎癥會被放大。
小結
腫瘤免疫治療的誕生，能使部分原本治療選擇有限的患者獲得長期生存。可惜的是，能獲益的患者數量仍然有限。充分了解宿主內在和外在因素在ICB治療中所發揮的作用，能有助于解決ICB治療的局限性，從而改善療效，給患者帶來真實獲益。
參考文獻：
1.MoradG,HelminkBA,SharmaP,WargoJA.Hallmarksofresponse,resistance,andtoxicitytoimmunecheckpointblockade.Cell.2021Oct14;184(21):5309-5337.doi:10.1016/j.cell.2021.09.020.Epub2021Oct7.Erratumin:Cell.2022Feb3;185(3):576.PMID:34624224;PMCID:PMC8767569.
2.BenjaminShibru1?,DetectionofImmuneCheckpointReceptors–ACurrentChallengeinClinicalFlowCytometryFront.Immunol.,01July2021|https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.694055