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經驗分享：非編碼RNA與先天免疫信號調控( 二 )

健康知識養生常識

】TLR是一個跨膜蛋白家族 ， 在樹突狀細胞、巨噬細胞、上皮細胞等細胞中表達 。 TLR識別PAMP后 ， 招募下游分子 ， 誘導核因子-κB（nuclearfactor-kappaB,NF-κB)、干擾素（interferon,IFN）調節因子（interferonregulatoryfactor,IRF）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）的活化 ， 啟動先天性免疫反應[19-20] 。 根據下游分子的不同 ， TLR信號通路有兩種 ， 分別是髓樣分化因子88（myeloiddifferentiationfactor88,MyD88）依賴途徑和IFN-βTIR結構域銜接蛋白（TIR-domain-containingadaptorinducinginterferon-β,TRIF）依賴途徑 。 其中 ， MyD88依賴途徑主要誘導炎性細胞因子的轉錄 ， TRIF依賴途徑是TLR3和TLR4所特有的 ， 當TLR3和TLR4受到配體的刺激時 ， 會引起TRIF或TRIF相關接頭分子（TRIF-relatedadaptormolecule,TRAM）的募集 ， TRIF和腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor6,TRAF6）的相互作用導致IKKi/TANK結合激酶1（TANK-bindingkinase,TBK1）對受體相互作用蛋白-1（receptor-interactingprotein,RIP-1）的泛素化 。 RIP-1激活轉化生長因子β（transforminggrowthfactorbeta,TGF-β）活化激酶1（TGF-β-activatedkinase1,TAK1）復合物 。 TRIF和TRAF3的相互作用 ， 募集TBK1和IKKi ， 導致干擾素調節因子3（IRF3）磷酸化形成二聚體 ， 與細胞核中的IFN-β啟動子結合 ， 誘導干擾素表達 。
CLR是鈣依賴的碳水化合物結合蛋白 ， 大多數CLR是跨膜蛋白 ， 具有一個或多個碳水化合物識別結構域（carbohydrate-recognitiondomain,CRD）或C型凝集素樣結構域（C-typelectin-likedomain,CTLD） ， 從而識別病原體表面的碳水化合物 。 NLR是存在于細胞質中的受體 ， 當其受到刺激時 ， 引起NF-κB信號的激活和基因表達的改變 ， 導致炎癥復合體的形成 。 RLR是細胞質內RNA的感受器 ， 是檢測RNA病毒的主要PRR ， 當其與病毒RNA結合后 ， 向線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrialantiviralsignaling,MAVS）發出信號 ， 以誘導IRF3和IRF7介導的Ⅰ型IFN反應 。 ALR是細胞質中的DNA感受器 ， 其檢測細胞內的DNA后 ， 通過內質網相關適配器干擾素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes,STING） ， 觸發STING依賴性干擾素刺激基因（interferon-stimulatedgenes,ISG）通路的激活 。 OLR是一種細胞質中的核酸感受器 ， 包括OAS蛋白和環GMP-AMP合酶（cyclicGMP-AMPsynthase,cGAS） ， 被細胞質中的雙鏈核酸激活后 ， 產生第二信使分子 ， 如cGAMP ， 結合并激活STING ， 啟動下游先天免疫反應 。 盡管目前對STING和MAVS等先天免疫下游信號傳導途徑已有較多研究 ， 但對于先天免疫信號的起始 ， 尤其是不同核酸感受器對不同核酸的特異性識別機制仍有待進一步研究 。
先天免疫通路的各環節在轉錄和轉錄后水平受到嚴格的調控 ， 其中 ， 越來越多的研究表明ncRNA在先天免疫的調節中發揮重要作用 。 ncRNA可以通過多種機制調控先天免疫反應中的IRF、TRIF、RIG-I、MAVS、cGAS、STING等多種成分 ， 從而在機體抗病毒免疫、自身免疫性疾病、腫瘤免疫等多種生理及病理過程中發揮作用（表1） 。
經驗分享：非編碼RNA與先天免疫信號調控
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表1ncRNA調控先天免疫的機制
3.ncRNA調控先天免疫反應的具體機制
3.1miRNA對先天免疫的調節
3.1.1miRNA對IRF的調節
IRF是一類轉錄因子 ， IRF蛋白都有一個保守的氨基末端DNA結合域（DNA-bindingdomain,DBD） ， 可識別IFN基因的啟動子 ， 調節IFN的表達 。 研究表明 ， miRNA-23b、pol-miR-731、miR-146a均可直接作用于IRFmRNA的3′UTR ， 降低mRNA水平 ， 抑制Ⅰ型IFN介導的免疫應答 ， 在病毒感染中 ， miRNA-23b、pol-miR-731表達上調 ， 抑制抗病毒反應 ， 系統性紅斑狼瘡患者體內miR-146a表達下降 ， 與疾病的臨床活動性相關 。 miR-217-5p與核苷酸寡聚化結構域1（NOD1）的3′UTR結合抑制NOD1的表達 ， 間接抑制IRF3 。 除了通過其經典的轉錄后調控功能發揮免疫調節作用 ， miRNA也可間接調節IRF ， Nc886通過RIG-Ⅰ/MAVS途徑間接抑制IRF3的磷酸化 ， 但其具體機制尚不明確 。 因此 ， miRNA可通過直接或間接作用調節IRF的表達或活性 ， 參與機體的抗病毒反應或者先天免疫疾病的發展 ， 但Nc886通過RIG-Ⅰ/MAVS途徑間接抑制IRF3的磷酸化的機制有待進一步研究 。