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經驗分享：非編碼RNA與先天免疫信號調控( 三 )

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經驗分享：非編碼RNA與先天免疫信號調控
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圖2ncRNA調控IRF3
3.1.2miRNA對IFN-βTRIF的調節
IFN-βTRIF主要存在于TLR3通路中 ， TLR3可以直接與TRIF結合 ， 引起TBK1對IRF3的激活 。 TLR3-TRIF通路在機體對許多病毒的先天免疫反應中發揮作用 ， 包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、單純皰疹病毒2和小鼠巨細胞病毒 ， 而miRNA可通過調節TLR3-TRIF通路調節機體抗病毒反應 。 miR-15a-5p可與TRIFmRNA的3′UTR的互補序列結合 ， 抑制TRIF的表達 ， 而源自DeltexE3泛素連接酶1（Dtx1）基因的circDtx1（一種circRNA）是TRIF的一種內源競爭RNA（competingendogenousRNA,ceRNA） ， 與miR-15a-5p結合并調節其表達和活性 ， 減弱其對TRIF的抑制作用 。 由此可見 ， miRNA對TRIF的調節受到內源競爭circRNA的干擾 ， circRNA-miRNA-mRNA組成復雜的調控網絡 ， 共同發揮調節先天免疫的作用 。
3.1.3miRNA對RIG-Ⅰ的調節
RIG-Ⅰ由DDX58編碼 ， 主要包含兩個N端半胱天冬酶激活和募集結構域（caspaseactivationandrecruitmentdomain,CARD）和一個C端RNA解旋酶結構域[50] ， 主要檢測細胞質中的雙鏈5′–三磷酸RNA（5′-triphosphateRNA,3pRNA） ， 識別病毒的RNA后 ， RIG-Ⅰ的CARD結構域被E3連接酶TRIM25泛素化而激活 ， 與位于線粒體外膜上的銜接蛋白MAVS相互作用 ， 從而激活下游轉錄因子IRF3和NF-κB ， 誘導Ⅰ型干擾素和促炎細胞因子的產生 。 小鼠和人類的DDX58基因的3′UTR存在兩個miRNA-218的結合位點 ， miRNA-218可直接抑制RIG-Ⅰ的轉錄 ， 從而抑制Ⅰ型干擾素的產生并促進病毒免疫逃逸 。 miRNA-202-5p可在轉錄后水平抑制TRIM25的表達 ， 抑制RIG-Ⅰ的泛素化 ， 使其處于非活性狀態 。 但是 ， 一些miRNA被認為是RIG-Ⅰ的激動劑 ， 有助于增強免疫反應 ， 在前列腺癌細胞中 ， miR-139作為RIG-Ⅰ配體激活RIG-Ⅰ ， 誘導IFN-β反應 。 因此 ， miRNA通過在轉錄水平和轉錄后水平調節RIG-Ⅰ的表達水平和活性 ， 抑制或促進先天免疫反應 。
3.1.4miRNA對MAVS的調節
MAVS定位于線粒體外膜上 ， 包含一個N端CARD結構域、一個脯氨酸富集區和一個C端跨膜結構域 。 MAVS在線粒體介導的先天免疫信號通路中發揮關鍵作用 。 MAVS的活性和有效性受其泛素化和去泛素化 ， 磷酸化和去磷酸化的嚴格調控 。 miRNA可通過直接或間接調控MAVS的表達調節先天免疫反應 。 miR-3570、miR-122、miR-125a和miR-125b、miR-22、miR-3470b與MAVS的3′UTR具有潛在互補序列 ， 在轉錄后水平抑制MAVS表達 ， 從而抑制MAVS介導的NF-κB和IRF3信號傳導 ， 抑制抗病毒反應 ， 促進病毒的復制[38,40,55-58] 。 而miR-302b靶向線粒體轉運體SLC25A12 ， 間接調節MAVS介導的先天免疫 。 但是 ， circRNAcircPIKfyve作為MAVS的競爭性內源性RNA ， 通過吸附miR-21-3p ， 增強先天免疫反應 。 因此 ， miRNA對MAVS的調節同樣受到circRNA的干擾 。
3.1.5miRNA對cGAS/STING信號通路的調節
雙鏈DNA介導的cGAS的激活可催化ATP和GTP合成cGAMP ， cGAMP結合并激活下游分子STING ， STING二聚體招募TBK1 ， 磷酸化并激活IRF3 ， 最終導致Ⅰ型干擾素的表達 。 cGAS和STING的mRNA3′UTR存在某些miRNA的潛在結合位點 ， miRNA通過與mRNA直接結合或者通過間接作用調節cGAS/STING的表達 ， 發揮免疫抑制作用 。 YU等[41]研究發現miR-23a/b可以與cGAS的mRNA的3′UTR直接結合 ， 抑制cGAS的表達 ， 抑制cGAS介導的先天免疫反應 。 miR-24、miR-210、miR-24-3p通過靶向作用于STING的3′UTR區 ， 調節STING的表達 ， 從而抑制STING介導的信號通路 。 在缺氧條件下 ， miR-25和miR-93發揮間接調節作用 ， 通過作用于維持cGAS表達的表觀遺傳因子NCOA3 ， 導致cGASmRNA水平下調 ， 幫助缺氧腫瘤細胞逃避免疫反應 。 而在硬骨魚的抗病毒免疫反應中circSamd4a則可以通過海綿作用吸附miR-29a-3p ， 增強STING介導的NF-κB/IRF3信號通路 ， 但是這種調節機制是否存在于其他物種體內尚不明確 。