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經驗分享：非編碼RNA與先天免疫信號調控( 四 )

健康知識養生常識


3.2lncRNA對先天免疫的調節
3.2.1lncRNA對IRF的調節
lncRNA可以通過海綿作用吸附miRNA ， 從而發揮調節作用 ， 干擾宿主的免疫信號通路 ， 也可以直接與先天免疫通路的成分結合 ， 調節先天免疫反應 。 研究發現 ， NOD1抗菌和抗病毒相關lncRNANARL可競爭性結合miR-217-5p ， 抑制其表達和活性 ， 發揮免疫增強作用[29] ， 同樣 ， ncRNAMaIL1與TBK1激酶泛素化適配器OPTN結合并穩定OPTN ， 促進TLR-TBK1依賴的IRF3磷酸化 ， 發揮免疫增強作用（圖2） 。 ncLrrc55-AS與磷酸酯酶甲基酯酶1（pectinmethylesterase1,PME-1）結合 ， 促進PME-1介導的蛋白磷酸酶PP2A（IRF3信號的抑制劑）去甲基化和失活 ， 增強IRF3磷酸化和信號傳導（圖2） 。 相反 ， lnc-MxA直接與IFN-β啟動子結合 ， 干擾IRF3、NF-κB亞單位p65與IFN-β的結合 ， 抑制IFN-β的轉錄 ， 從而發揮免疫抑制作用（圖2） 。 由此可見 ， 不同的lncRNA可通過不同的機制調節IRF ， 從而發揮免疫抑制或免疫增強作用 。
3.2.2lncRNA對RIG-Ⅰ的調節
lncRNA可通過調節RIG-Ⅰ介導的信號通路在腫瘤免疫、病毒感染等疾病中發揮免疫抑制或者免疫增強作用 。 RNA病毒感染鼠巨噬細胞后期 ， lnc-Lsm3b與病毒RNA競爭性結合RIG-Ⅰ的CTD ， 限制其蛋白構象變化 ， 使RIG-Ⅰ處于非活性狀態 ， 從而抑制IFNI的產生 。 然而由于lncRNA表達的物種特異性 ， 在人類基因組并未找到lnc-Lsm3b同源基因 。 在人類lncRNA中 ， lncATV在病毒感染后表達上調 ， 對RIG-Ⅰ介導的抗病毒先天免疫發揮負向調控作用 。 漢坦病毒感染后 ， lncRNANEAT1的轉錄增加 ， NEAT1通過將富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪切因子SFPQ重新定位到細胞核中的亞結構小體paraspeckles ， 消除SFPQ對RIG-Ⅰ、DDX60分子的轉錄抑制效應 ， 從而促進IFN-β介導的先天免疫 。 所以 ， lncRNA對RIG-Ⅰ的調節可能存在物種特異性 ， 在不同的物種中可能存在不同的機制 。
3.2.3lncRNA對MAVS的調節
lncRNA可作為miRNA的內源競爭RNA（ceRNA）或者通過干擾線粒體穩態 ， 抑制MAVS的活化 ， 調節先天免疫 。 MAVS抗病毒相關lncRNA（MARL）作為miR-122的內源競爭RNA ， 直接與miR-122結合 ， 抑制其活性及表達水平 ， 以促進MAVS蛋白表達 ， 從而抑制病毒的復制并促進抗病毒反應 。 然而lncRNA調節MAVS的研究相對較少 ， 是否存在其他lncRNA通過干擾miRNA和MAVS的結合來調控先天免疫反應 ， 以及是否存在通過調節MAVS從而抑制先天免疫的lncRNA ， 有待進一步研究 。
3.2.4lncRNA對cGAS/STING信號通路的調節
cGAS/STING信號通路刺激Ⅰ型干擾素和炎癥細胞因子的表達 ， 在DNA誘導的先天免疫中發揮重要作用 。 研究表明 ， HDP-RNP復合物可調控DNA刺激的先天免疫反應中cGAMP的合成 ， 從而影響cGAMP介導的IFN-βmRNA水平 ， 而lncRNANEAT1是HDP-RNP組裝所必需的 ， 因此NEAT1可間接調節cGAS通路 。 lncRNAMALAT1基因敲除抑制高氧誘導的肺上皮細胞中STING的表達及其轉錄啟動子活性 ， 機制研究發現 ， MALAT1沉默后 ， cAMP反應元件結合蛋白（cAMPresponseelement-bindingprotein,CREB）的mRNA表達水平和結合STING啟動子的能力下降 ， 從而抑制STING的轉錄 ， 因此MALAT1通過MALAT1-CREB信號通路促進STING的轉錄 。 circRNA屬于lncRNA ， XIA等[65]發現了一種circRNAcia-cGAS ， 在穩態條件下結合到cGAS ， 阻斷其合成酶活性 ， 抑制cGAS介導的造血干細胞中Ⅰ型IFN的產生 ， 從而維持機體的穩態 。 以上研究表明 ， lncRNA在cGAS/STING信號通路中可通過不同的機制發揮正向及負向調節作用 ， lncRNA對cGAS/STING信號通路的調節是一個復雜的過程 。
4.總結及展望
先天免疫反應在宿主防御功能及啟動適應性免疫中發揮重要作用 ， 免疫穩態的維持依賴于精確的調控機制[8] ， 越來越多的研究表明ncRNA參與先天免疫反應的調節 。 病毒感染過程中 ， 誘導宿主基因表達的改變 ， 包括ncRNA的改變 。 自身免疫性疾病患者體內 ， 某些ncRNA表達水平的變化也與疾病的發展相關 。 其中 ， miRNA和lncRNA在先天免疫中的調節作用已經有廣泛的研究 。 一般情況下 ， miRNA與mRNA的3′UTR直接結合 ， 調節先天免疫通路中相關蛋白的表達 ， 而lncRNA通常作為內源競爭RNA ， 阻止miRNA和mRNA的結合 ， 發揮調控先天免疫的作用 。 然而 ， 也有部分lncRNA可以直接與先天免疫通路的成分結合或者通過調節線粒體發揮調節先天免疫的作用 ， 而且 ， lncRNA的表達存在物種特異性 ， 一些保守的lncRNA在加工、定位和功能上也不保守 ， 使得lncRNA的研究更加復雜 。