科研前沿｜Nature子刊：揭示ATF4依賴的果糖代謝促進膠質瘤的惡性進展 _健康小知識

多形性膠質母細胞瘤（Glioblastomamultiforme ， GBM）是一種惡性程度極高的腦部腫瘤。在正常生理條件下， GBM利用葡萄糖作為主要能量物質來源支持腫瘤細胞的快速增殖，此外，其它營養物質，如果糖、氨基酸和脂肪酸等，也可作為GBM的能量來源。

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流行病學研究表明果糖的過量攝取與腫瘤惡性進展密切相關。在哺乳動物細胞中，果糖代謝通路與葡萄糖代謝通路的起始階段不同， GLUT5（由SLC2A5基因編碼）負責把果糖轉運進入細胞，在細胞中果糖被ketohexokinase磷酸化轉化成1-磷酸果糖，隨后aldolaseB將一分子1-磷酸果糖裂解為一分子甘油醛和一分子磷酸二羥丙酮，兩者分別通過被triokinase磷酸化和異構化轉化為3-磷酸甘油醛，進入糖酵解代謝途徑。
在哺乳動物中，整合應激反應（IntegrateStressResponse ， ISR）可分為以下四種：內質網應激、氨基酸缺乏應激、病毒感染應激和血紅素缺陷應激，對應激活以下四種蛋白激酶：PERK、GCN2、PKR和HRI 。已有的研究表明這四種蛋白激酶可通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉錄因子ATF4的翻譯，隨后ATF4激活其下游靶基因的表達完成細胞應激反應程序。

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2022年10月16日，中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊在《NatureCommunications》上在線發表了題為“ATF4-dependentfructolysisfuelsgrowthofglioblastomamultiforme”的研究論文。
該研究揭示了GBM在葡萄糖缺乏條件下激活細胞ISR ，通過針對ATF4染色質免疫共沉淀的高通量測序(ATF4ChIP-Seq) ，研究人員發現ATF4能夠結合在果糖代謝通路中的兩個關鍵蛋白（GLUT5和ALDOB）編碼基因的啟動子區域并激活這兩個蛋白的表達，通過基因編輯破壞SLC2A5和ALDOB啟動子區域與ATF4結合的DNA序列能有效抑制ISR誘導的果糖代謝。進一步的功能研究結果發現從基因水平以及小分子抑制劑水平阻斷ISR誘導的果糖代謝能夠顯著抑制GBM以果糖（非葡萄糖）為供能物質條件下的細胞增殖和克隆形成能力。并且，在裸鼠移植瘤模型中，研究人員發現GBM組織中廣泛存在著由葡萄糖缺乏導致的ISR,阻斷ISR誘導的果糖代謝能有效延緩GBM的進展。以上證據提示果糖是GBM在葡萄糖缺乏條件下的替代供能營養物質，因此， GBM病人應警惕高果糖飲食，設計小分子藥物靶向果糖代謝是潛在的GBM治療手段。

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ATF4介導的果糖代謝促進膠質瘤的惡性進展
在能量應激（葡萄糖缺乏）條件下蛋白激酶GCN2和PERK通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉錄因子ATF4的翻譯， ATF4結合在果糖代謝通路中的兩個關鍵基因SLC2A5和ALDOB的啟動子區域并激活這兩個基因的表達誘導的果糖代謝，為葡萄糖缺乏的GBM細胞提供能量來源并維持腫瘤惡性進展。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33859-9
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