Nature子刊 | 高級別前列腺癌中的OXPHOS重塑涉及mtDNA突變和琥珀酸氧化增加 _健康小知識

引言
前列腺癌（ProstaticCancer ， PCa）發病率居全球男性惡性腫瘤D二位，僅在2020年就有大約140萬例病例，連股神巴菲特也難逃前列腺癌的魔爪。前列腺癌的病因及發病機制十分復雜，其確切病因尚不明確。隨著社會老齡化、人口城市化，其發病率快速增長，前列腺癌正日益成為嚴重威脅我國男性健康的疾病。

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【Nature子刊 | 高級別前列腺癌中的OXPHOS重塑涉及mtDNA突變和琥珀酸氧化增加】前列腺癌研究為什么要關注線粒體?
前列腺癌發病機制復雜，能量代謝的重組和線粒體的適應被認為會影響前列腺癌的發生和發展。線粒體是細胞生命活動的能量工廠，是幾乎所有直核生物都存在的一種細胞器。它的主要功能是進行氧化磷酸化(OXPHOS)合成ATP ，是糖類、脂肪和氨基酸等物質的Z終氧化釋放能量的場所，對維持生物體正常生理功能至關重要:線粒體除了作為細胞內能量生成的關鍵細胞器，還參與細胞凋亡、脂質代謝、自由基產生等代謝過程。已有研究表明，線粒體DNA突變在前列腺癌中起重要作電、線粒體DNA突變將直接引發線粒體功能障礙，導致線粒體ROS產生增加和氧化還原再平衡，刺激癌細胞的增殖和侵襲，但其具體的分子機制并不清楚，因此，深入探討線粒體在前列腺癌發生發展過程中的分子作用機制，將為前列腺癌新的藥物靶點的發現提供重要理論依據

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應用案例：Nature子刊|前列腺癌中的OXPHOS重塑涉及mtDNA突變和琥珀酸氧化增加
摘要:奧地利因斯布魯克醫科大學遺傳與藥理學系遺傳流行病學研究所BerndSch?pf教授于2020年在《NatureCommunications》發表《OXPHOSremodelinginhigh-qradeprostatecancerinvolvesmtDNAmutationsandincreasedsuccinateoxidation》，文獻報道了良性惡性人類前列腺組織樣本中，線粒體呼吸、DNA變異和基因表達的關聯研究。研究發現，前列腺癌組織中NADH途徑底物谷氨酸和蘋果酸鹽的呼吸能力降低，代謝顯著向更高的琥珀酸鹽氧化代謝轉變，尤其是在前列腺癌中更為明顯。潛在有害的線粒體DNA突變的負荷在腫瘤中較高，并且與不利的風險因素相關。編碼線粒體復合體|(CI)基因的高水平有害變異與NADH途徑氧化能力降低70%和琥珀酸鹽氧化增強(復合體途徑)補償相關，這些結果表明琥珀酸鹽作為“前列腺癌代謝物”的重要性。鑒于這些發現，琥珀酸鹽和復合體II(CII)有希望成為新型的抗前列腺癌的藥物靶點。

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結果：從50例前列腺癌根治術標本中每例提取成對良性/惡性組織穿刺針活檢。一小部分提取的組織被固定并用于組織學染色(粉色箭頭)并確認組織特性，其余的立即用于O2k檢測(藍色箭頭)、NGSmtDNA圖譜(橙色箭頭)和mtDNA拷貝數測定(灰色箭頭) 。 O2k評估每個前列腺標本的成對良性/惡性組織活檢的OXPHOS水平，并且用H202進行短期處理以模擬氧化應激。與PCa組織相比，良性組織顯示出顯著更高的NADH通路OXPHOS容量(電子通過CI進入Q) ，在進一步添加琥珀酸鹽(S)后，沒有觀察到OXPHOS(NSP)和ET(NSE)呼吸能力的差異，表明通過琥珀酸鹽途徑的會將電子轉移增加來補償NADH途徑缺陷(電子通過CII進入Q) 。與相應的良性樣本相比，含線粒體DNA突變的前列腺癌惡性組織樣本顯示非常低的NADH通路容量(P&G&M;內酮酸&谷氨酸&蘋果酸) ，其NADH通路容量降低了>70% ，對這些突變的結構分析顯示，氨基酸的變異導致了對復合體的潛在有害影響，并證明了存在的因果關系。