撰文：南宮明月
來源：干細胞者說
自然殺傷細胞（Naturalkillercell ， NK細胞) ， 是一類先天淋巴細胞 ， 具有識別和消除病毒感染細胞及腫瘤細胞的能力 。 隨著CAR-T細胞療法取得了顛覆性成功 ， 大家對對NK細胞在抗腫瘤免疫療法中的潛力也興趣倍增 。

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圖1NK細胞與其他免疫細胞
在臨床上 ， 第一代NK細胞療法取得了可喜的效果 ， 顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性 。 國際頂級期刊NatureReviewsCancer(IF=69.800)雜志上的一篇綜述 ， 作者介紹如何增加NK細胞毒性和壽命的各種方法 ， 迎接挑戰和抓住機遇 ， 并從臨床開發經驗教訓中指導下一代NK細胞產品的設計 。
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NK細胞來源和供體選擇
NK細胞發現于20世紀70年代 ， 主要與殺死感染的微生物和惡性轉化的同種異體和自體細胞有關 。 在人體內 ， NK細胞來源于CD34+共淋巴祖細胞 。 據估計 ， NK細胞的半衰期大約為7~10天 ， 它們通過與DC細胞的相互作用發揮關鍵的免疫調節功能 。
NK細胞的來源廣泛 ， 包括外周血、臍帶血、多能干細胞（ESC和iPSC）和NK細胞系（如NK92細胞系等） 。 所有來源都可以提供具有臨床意義的細胞劑量 ， 適合制備CAR-NK ， 并已過渡到人體研究 。 每個來源都有優點和潛在的挑戰 。 CAR-NK細胞已成功從包括臍帶血在內的不同平臺進行工程設計 。

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圖2NK細胞的來源和供體選擇
▉外周血或臍帶血來源
原代NK細胞可以從外周血（PB-NK細胞）中收獲或來自臍帶血（CB-NK細胞） 。 PB-NK細胞 ， 是2005年由DarioCampana領導的首次成功將CAR構建體遞送到NK細胞中的平臺 。 PB-NK細胞為目前正在臨床試驗的各種產品提供了基礎材料 。
【《自然》子刊重磅綜述：NK細胞療法未來方向】▉誘導多能干細胞來源
iPSC是NK細胞的一個的來源 ， iPSCs可高效擴增 ， 還能體外分化 。 通過iPSC可以制造大量遺傳背景一致的NK細胞產品 。 iPSC的制備需要種子細胞少 ， 可大量培養 ， 成本較低 ， 可實現自體供給 ， 免疫原性較低 。
iPSC來源的NK細胞有兩個缺點 ， 第一 ， 表達低水平的CD16 。 第二 ， iPSC可能含有“表觀遺傳記憶” ， 而這可能會影響與供體細胞不同的特定細胞譜系的發育 。
▉NK細胞系來源
NK-92是第一個獲得美國FDA批準進行臨床試驗的NK細胞 ， 是一種均勻的、永生的NK淋巴瘤細胞系 ， 可以離體擴增 。 NK-92細胞缺乏大多數KIRs的表達 ， 因此不太可能被抑制 。
然而 ， 在患者給藥之前需要照射NK-92衍生的細胞產物 ， 這影響體內的長期持久性和整體性治療潛力 。 另一個缺點是 ， 由于缺乏CD16表達 ， NK-92細胞缺乏通過ADCC介導細胞殺傷的能力 。

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圖3不同來源的NK細胞的優點和局限
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如何增強NK細胞功能

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圖3增強NK細胞特異性的策略
▉嵌合抗原受體
CARs是合成的融合蛋白 ， 包括細胞外抗原識別域和觸發細胞活化的細胞內信號傳導部分 。 CARs可以在免疫效應細胞上表達 ， 以重新編程其對特定靶點的特異性 。 CAR-T細胞療法是第一個出現的 。 此后 ， 傳統上為T細胞設計的CAR已被用于CAR-NK細胞的產生 ， 研究表明這些細胞可以靶向特異性腫瘤 ， 同時保持理想的安全性 。 細胞內抗原以肽-HLA復合物的形式存在 ， 通過TCR檢測 。 工程NK細胞表達TCR可以檢測這種肽 。 TCR-NK細胞 ， 被證明可以引發抗腫瘤反應 。

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