1. 首頁 > 健康養生 > >

《自然》子刊重磅綜述：NK細胞療法未來方向( 二 )

健康知識養生常識


▉NK細胞銜接器
NK細胞銜接器 ， 可以將NK細引導到腫瘤部位 ， 通過觸發NK細胞上的激活受體來引發強烈的抗腫瘤反應 ， 同時結合腫瘤細胞上的目標抗原 。 開發策略包括三個特異性或四個特異性設計 ， 靶向腫瘤上的多種抗原 ， 或通過交聯細胞因子部分 ， 促進NK擴增和存活 ， 旨在增強抗腫瘤作用 。 細胞銜接器的使用 ， 因此代表了一種更簡單 ， 成本更低的制造工藝 ， 來提供能夠誘導CAR樣活性的產品 。
《自然》子刊重磅綜述：NK細胞療法未來方向
文章圖片
圖4CAR設計的原則和策略
▉細胞因子
細胞因子 ， 可以增強NK細胞毒性 ， 并促進NK細胞增殖 。 連續的離體刺激 ， 會使NK細胞“細胞因子上癮” ， 并在沒有體內細胞因子支持的情況下輸注這些細胞時會降低持久性 。 通過基因工程 ， NK細胞被修飾以產生細胞因子 ， 維持細胞效力 ， 增殖和持久性 。 這種自分泌維持引起了人們的極大興趣 ， CAR-NK細胞正在出現 。
▉克服免疫抑制
腫瘤通常表現出異常的代謝行為 ， 導致腫瘤生存環境中乳酸水平升高以及有毒分解代謝物 ， 腺苷和活性氧的濃度增加 。 此外 ， 腫瘤微環境（TME）內 ， 存在不斷增殖且功能失調的脈管系統和免疫抑制細胞亞群 ， 導致進入TME的各種免疫效應細胞發揮不出作用 。
為了克服免疫抑制 ， 目前的策略集中在兩個方面：
改變腫瘤的代謝構成或修改免疫細胞中的基因表達程序 ， 以保護它們免受TME中抑制性代謝物的侵害；
通過小分子抑制劑或拮抗抗體阻斷腫瘤細胞上的CD73克服腺苷介導的免疫抑制 。
在臨床前研究中 ， 通過基因編輯刪除CAR-T細胞和CAR-NK細胞中的腺苷A2A受體 ， 顯示出抗腫瘤的功效 。
▉阻斷免疫檢查點
腫瘤可逃避免疫監視（比如免疫檢查點的參與） ， 使用相應單抗可逆轉NK功能障礙 。 然而 ， 通過單抗來調節患者的免疫細胞 ， 但需要多次輸注 。 隨著基因編輯技術的進步 ， NK細胞可以被穩定修飾 ， 從而增強NK細胞功能 。 此外 ， 在確定CISH（細胞因子誘導的含SH2蛋白）作為NK細胞功能的關鍵負調節蛋白后 ， 設計了缺乏這種細胞內細胞因子檢查點的CAR-NK細胞 ， 其代謝適應性和抗腫瘤活性明顯提升 。
▉加強NK細胞向腫瘤的運輸
NK細胞進入和穿透腫瘤的能力 ， 是有效抗腫瘤免疫的關鍵 。 NK細胞與其他免疫細胞類似 ， 通過趨化因子受體及其在TME中分泌的同源配體的動態相互作用被引導到腫瘤部位 。 由于內化和降解導致趨化因子表達的迅速喪失 ， 因此 ， 采用基因工程來為NK細胞配備穩定的異位趨化因子受體 ， 是未來CAR-NK發展的一個方向 。
-03-
臨床經驗總結
CAR-T細胞治療 ， 讓一些患者實現了長達十年的有效治療 。 NK細胞具有獨特的抗腫瘤效應 ， 不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能 ， 使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色 。 早期臨床數據表明：NK細胞非常適合用于異體治療環境 。 雖然安全性結果令人鼓舞 ， 但還需要進一步研究以闡明同種異體NK細胞是否能夠逃避T細胞的排斥反應以獲得長期持久性 。
臨床研究表明 ， NK細胞在治療血液系統惡性腫瘤方面具有安全性和有效性 。 重要的是 ， 無論采用哪種方法 ， NK細胞療法都一直顯示出良好的安全性 。 迄今為止 ， 沒有觀察到CRS或GVHD 。 然而 ， 大多數報道的成功僅限于血液系統惡性腫瘤 ， 并非所有患者都對NK細胞治療有反應 ， 有些患者最終會復發 。
無論如何 ， CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域 ， 對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效 。 相信 ， CAR-NK細胞療法可能會導致腫瘤免疫治療的革命性進展 。