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《細胞·代謝》：浙大團隊發現，腫瘤“高鉀”策反巨噬細胞！( 二 )

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接下來 ， 研究人員建立了多種移植瘤模型 ， 以探究TAMs表達Kir2.1在抗腫瘤免疫中的潛在作用 。 結果顯示 ， 敲除Kcnj2顯著抑制了移植瘤的生長 ， 解除了高K+對TAMs抗腫瘤作用的抑制 ， 促使TAMs復極化為抗腫瘤的M1型 ， 并明顯增強了局部抗腫瘤免疫效應（TAMs吞噬凋亡腫瘤細胞能力下降；瘤內cGAMP、IFNγ和TNF-a水平增加；CD4+Treg細胞減少） 。
以上結果表明 ， 在離子紊亂的TME內 ， Kir2.1作為TAMs上感應高K+的“哨兵” ， 在TAMs促腫瘤表型極化中發揮了重要作用 ， 而特異性阻斷Kir2.1不僅使TAMs復極化恢復到抗腫瘤狀態 ， 而且增強了局部抗腫瘤免疫效應 。
繞了一大圈 ， 終于弄清楚了感知高K+并驅動TAMs極化的重要調控因子 ， 那么問題來了 ， TAMs是如何一步步調整代謝模式來適應高K+環境的？
研究人員進一步分析發現 ， 敲除Kcnj2的TAMs ， 其優勢代謝模式從氧化磷酸化轉向了糖酵解 。 此外 ， Kcnj2CKOTAMs比Kcnj2f/fTAMs具有更高的膜電位 ， 但GLN和脂肪酸攝取卻明顯下降 ， 這表明Kir2.1調節的膜電位對TAMs攝取GLN至關重要 ， 可能決定了TAMs水解GLN的代謝偏好 ， 進而影響TAMs極化狀態 。
為進一步探索Kir2.1與腫瘤預后的關聯性 ， 研究人員對70例CRC患者進行了單中心回顧性隊列研究 。 他們發現早期CRC患者TAMs上Kir2.1表達強度低于晚期患者 ， 并且高表達Kir2.1的TAMs浸潤與患者預后不良有關 ， 這表明Kir2.1在TAMs上的表達強度與人類癌癥進展和臨床預后存在關聯性 。
《細胞·代謝》：浙大團隊發現，腫瘤“高鉀”策反巨噬細胞！
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單中心回顧性隊列建立示意圖及患者的生存曲線
最后 ， 研究人員利用Kir2.1的選擇性抑制劑ML133 ， 對靶向Kir2.1的抗腫瘤治療潛力進行了評估 。
在CCR患者來源的類器官（PDO）中 ， ML133治療極大增加了TAMs向M1型復極化的比例 ， 而且 ， 在PDO建立的異種移植瘤模型中 ， ML133與抗PD-1單抗聯合可顯著抑制腫瘤生長 ， 具有更好的治療效果 ， 證實ML133靶向Kir2.1可能是一種調節TAMs復極化恢復抗腫瘤作用的潛在策略 。
總的來說 ， 這項研究證實Kir2.1是TAMs代謝編程和功能極化的重要調控因子 ， 系統地描述了TME中離子紊亂對免疫細胞和其他成分的影響 ， 揭示了代謝模式和表型狀態之間的內部聯系 ， 為闡明TAMs功能極化以適應TME的基本機制 ， 以及開發TAMs靶向免疫療法提供新的見解 。
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【《細胞·代謝》：浙大團隊發現，腫瘤“高鉀”策反巨噬細胞！】責任編輯丨BioTalker