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《細胞·代謝》：浙大團隊發現，腫瘤“高鉀”策反巨噬細胞！

健康知識養生常識

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要說腫瘤組織中的大冤種 ， 非巨噬細胞莫屬！
腫瘤微環境（TME）作為一個穩定的微型生態體系 ， 是腫瘤細胞快樂繁殖的“伊甸園” ， 但對于巨噬細胞來說 ， 無疑是塊連呼吸都費勁的“鹽堿地” 。 巨噬細胞表示很委屈：“我不是真正的妥協 ， 墻頭草只是我求生存的保護色 。 ”
物競天擇 ， 適者生存 。 從腫瘤-免疫協同進化的角度來看 ， 免疫細胞的確需要采取一些靈活走位來對抗嚴酷的TME ， 同時可能也會被賦予免疫抑制特性 ， 例如瘤內高鉀（K+）對腫瘤浸潤T細胞的免疫抑制作用[1-2] 。
受限于營養缺乏的TME ， 不同的細胞群會根據自身需求優先選擇特定的代謝物維系生存 ， 這種細胞特異性的營養偏好在驅動免疫細胞特定表型方面起著關鍵作用[3-4] 。
盡管研究已經證實 ， 在營養缺乏的TME中 ， 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的功能狀態受到了極大影響[5-6] ， 然而 ， TAMs代謝重編程與其對外源營養物質偏好之間的內在聯系尚未闡明 。
針對此問題 ， 浙江大學醫學院丁克峰和王迪團隊進行了系統研究 ， 并作為共同通訊在《細胞·代謝》雜志上發表了研究成果 。 他們發現 ， 瘤內高K+可通過內向整流的K+通道（Kir2.1）塑造TAMs表型 ， 調控其功能極化 ， 并顯著抑制其抗腫瘤能力（M2型）[7] 。
《細胞·代謝》：浙大團隊發現，腫瘤“高鉀”策反巨噬細胞！
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論文首頁截圖
該研究指出 ， Kir2.1是腫瘤調控TAMs功能極化的重要樞紐 ， 對TAMs電化學依賴的營養攝取至關重要 。 基因敲除或藥理阻斷Kir2.1會干擾TAMs對谷氨酰胺（GLN）的攝取 ， 導致TAMs代謝重編程 ， 由氧化磷酸化為優勢的代謝特征轉化為糖酵解模式 ， 使TAMs復極化至抗腫瘤狀態（M1型） ， 進而增強局部抗腫瘤免疫反應 ， 顯著抑制腫瘤進展 。
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瘤內高K+通過Kir2.1塑造TAMs代謝表型和功能狀態的模式圖
研究人員分析人結直腸癌（CRC）的腫瘤間質液（TIF）和TAMs表型發現 ， 瘤內間質K+水平與M1型TAMs顯著減少相關 。 體外TAMs誘導實驗也證實 ， 細胞外高K+會促進骨髓源性巨噬細胞（BMDMs）向促腫瘤狀態的M2型TAMs表型極化 。
為進一步探究高K+誘導TAMs功能極化的機制 ， 研究人員對其進行了基因富集分析 ， 結果顯示 ， 高K+抑制了一系列炎癥相關基因集 ， 而提高了氧化磷酸化、血管生成和免疫抑制細胞因子產生的基因集 ， 這表明瘤內高K+對TAMs抗腫瘤表型的抑制 ， 可能與其代謝特征改變相關 。
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經常規培養液和高K+培養液處理后巨噬細胞轉錄組的基因富集分析
沒有艱難的生存環境 ， 只有勇敢的巨噬細胞！在瘤內高K+的大環境下 ， 巨噬細胞只能改造自身代謝來適應TME 。 但是 ， 對于巨噬細胞上感應高K+并驅動TAMs功能極化的“哨兵” ， 我們依然無從得知 。
于是 ， 研究人員利用RNA高通量測序和膜片鉗技術 ， 最終鎖定了內向整流K+通道Kir2.1 。 電生理數據顯示 ， 巨噬細胞上存在功能性Kir2.1 ， 可被高K+電流激活 ， 促進巨噬細胞向M2型TAMs極化 。
基因敲除編碼Kir2.1的基因Kcnj2后 ， M2型TAMs水平降低 ， 且抗腫瘤細胞因子和生長因子分泌增加 。 這些數據表明 ， Kir2.1是高K+條件下TAMs極化的重要調節因子 ， 基因敲除或藥理阻斷Kir2.1會導致TAMs復極化趨向抗腫瘤狀態分化 。
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野生型（Kcnj2f/f）與Kcnj2敲除（Kcnj2CKO）TAMs分泌細胞因子的熱圖