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腸道菌群可抑制動脈粥樣硬化？！竟是因為這個代謝物……( 二 )

健康知識養生常識


Part3IPA可以促進膽固醇從巨噬細胞向載脂蛋白排出
為了更好地了解IPA調控RCT途徑的潛在分子機制 ， 作者用IPA與對照（DMSO）分別處理了小鼠的腹腔巨噬細胞（MPM）以及THP-1巨噬細胞24h后發現 ， IPA濃度的增加使得巨噬細胞中脂質積累量呈現劑量依賴性的減少（圖3A和3B） 。 體外RCT試驗顯示 ， IPA可以通過促進ABCA1介導的膽固醇外流到載脂蛋白ApoA-I ， 而非HDL的流出的方式來減輕AcLDL誘導的巨噬細胞泡沫細胞的形成（圖3C,E） 。 將ABCA1敲除沉默后 ， IPA促進巨噬細胞中膽固醇外流的現象消失（圖3D,F） 。 綜上 ， IPA是通過促進ABCA1介導的膽固醇外流到載脂蛋白ApoA-I的機制 ， 以阻止動脈粥樣硬化的發生發展的 。
腸道菌群可抑制動脈粥樣硬化？！竟是因為這個代謝物……
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Figure3IPA通過上調ABCA1的表達來促進巨噬細胞內的膽固醇流出
Part4IPA阻礙動脈粥樣硬化的機制是通過miR-142-5p/ABCA1信號通路促進膽固醇由巨噬細胞的排出
為了研究IPA的缺乏是否會影響體內動脈粥樣硬化的進展 ， 作者用四周飲食方式喂養20周大的ApoE?/?小鼠 。 這四種飲食方式分別為：去除色氨酸色氨酸耗竭的飲食（TDD） ， 補充了色氨酸的TDD(TDD+Trp) ， TDD+Trp并給予抗生素(TDD+Trp+Abx) ， 或TDD+Trp+Abx輔以IPA（TDD+Trp+Abx+IPA） 。 經過4周的處理之后 ， 與TDD+Trp相比 ， TDD和TDD+Trp+Abx組小鼠的血漿IPA明顯下降 ， 動脈硬化斑塊負擔加重（圖4A） 。
作者發現給ApoE?/?小鼠喂食TDD導致miR142-5p在巨噬細胞和主動脈中過表達（圖7B） ， 這與ABCA1的表達減少（圖7C,D）和體內巨噬細胞RCT減少（圖7E）有關 。 抗生素治療（TDD+Trp+Abx）與TDD有相同的效果（圖7B-7F） ， 而抗生素對巨噬細胞RCT的抑制作用可以被補充IPA所逆轉（圖7C-7F） ， 這與巨噬細胞和主動脈中miR-142-5p的明顯抑制有關（圖7B） 。
綜上所述 ， 微生物IPA生產的減少將促進動脈粥樣硬化的進展 ， 這與巨噬細胞中miR-142-5p表達的減少有關 。
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Figure4IPA的缺失促進ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化的進展
總結
本文作者通過對CAD患者的樣本數據進行分析 ， 發現冠心病患者糞便與血清樣本中IPA水平明顯減少 ， 同時在另一獨立隊列中發現 ， IPA的含量與ASCVD的風險呈負相關的趨勢 。 進一步實驗表明 ， 在飲食過程中補充IPA能夠緩解ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的進程 。 體內研究表明 ， IPA的減少導致了miR-142-5p的異常表達 ， 因而影響了miR-142-5p/ABCA1信號通路的正常運作 ， 巨噬細胞中膽固醇的流出減少 ， 加速了動脈粥樣硬化的進展 。 此外 ， 巨噬細胞中miR-142-5p/ABCA1/膽固醇逆向運輸軸在CAD患者中失調與循環中IPA的水平有關 。
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