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乙肝|乙肝創新藥開發，這些研究細節，幫您梳理了解科研不易


乙肝|乙肝創新藥開發，這些研究細節，幫您梳理了解科研不易
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乙肝|乙肝創新藥開發，這些研究細節，幫您梳理了解科研不易

對于乙肝研究領域的臨床工作者 ， 核苷（酸）類似物（NAs）的長期使用已被反復驗證其良好耐受性 ， 有助于改善肝病組織學和降低HCC風險 。 富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF） ， 國內藥品名為富馬酸丙酚替諾福韋 ， 進入我國乙肝藥品市場后 ， 也帶來更多替代和更加強效且安全的方案 。
乙肝創新藥開發 ， 這些研究細節 ， 幫您梳理了解科研不易
TAF相比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF） ， 具有更低劑量和更強效地把活性代謝物遞送至靶細胞中 ， 進而有助減少慢性乙肝患者的全身暴露 ， 是一種新型前藥 。
回顧一下 ， 核苷類藥物的主要作用機理是 ， 它們都能夠抑制HBVDNA的聚合酶 ， 在持續使用下顯著抑制HBVDNA產生 ， 而且此類藥物開發出來多是全口服劑型 ， 對患者給藥方便 ， 有助于提高藥物依從性 。
雖然 ， 全球科研人員都在積極開發新機制乙肝創新藥 ， 但我們不得不承認 ， 核苷類藥物在未來十到二十年中 ， 依舊可能是HBV領域主導藥物或聯合藥物的一部分 ， 其中 ， TAF或ETV也已經成為當前許多在研新藥臨床試驗中組合的一部分 。
【乙肝|乙肝創新藥開發，這些研究細節，幫您梳理了解科研不易】以在研的治療性疫苗為靶點
這個方向其實就有在臨床開發中 ， 但一直沒有那么順利 ， 以古巴那款早期的治療性乙肝疫苗為例 ， 它的開發時間跨度更長 ， 雖然屢見于歷年的肝臟大會上 ， 但一直處在改良當中 。 除此之外 ， 我們還可以科普一下 ， 吉利德科學的一款在研治療性乙肝疫苗GS-4774 。
它在2期研究中 ， 沒有觀察到對乙肝表面抗原的調降作用 ， 開發方向已經轉入聯合用藥 。 在以往吉利德曾經公開的該候選藥物試驗數據看 ， 指1期臨床研究中 ， 在有限比例患者中觀察到乙肝表面抗原水平顯著下降 ， 且有1名受試者顯示 ， 檢測不到HBsAg水平和核心抗原水平 。
也許您會產生一定的疑惑 ， 即為何GS-4774 2期沒有實現對乙肝表面抗原的調降 ， 卻在1期研究中能夠顯著調降呢？
其實 ， GS-4774的1期研究是聯合了一種PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab） ， 而2期研究中聯合的是富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF） 。
PD-1/PD-L1阻斷劑或抑制劑
PD-1 ， 它是慢性病毒感染和腫瘤研究里面 ， 比較廣泛被研究的抑制性受體 。 特別在乙肝病毒感染研究領域 ， 以阻斷PD-1/PD-L1通路也是研究最豐富的體外治療選擇策略 。
以往曾經公開過的PD-1抑制劑納武單抗在應用在HBV-HCC患者中的臨床研究中 ， 就無意中觀察到對乙肝表面抗原的調降作用 。
Nivolumab ， 原本是應用于腫瘤患者 ， 但在晚期HCC患者中進行的一項臨床研究中 ， 研究人員觀察到了這種PD-1未發生嚴重肝毒性 ， 顯示出良好安全性 ， 而且還在乙肝患者中沒有發生HBV再度激活 ， 有部分受試者在接受Nivolumab治療后 ， 出現乙肝表面抗原顯著下降 。
從這些發現 ， 科研人員無意中找到了PD-1/PD-L1阻斷劑在慢性HBV感染患者中的藥物開發潛力 。
小番健康結語：因此 ， 我們回顧吉利德科學的治療性乙肝疫苗GS-4774在在聯合TDF期間 ， 并未實現對乙肝表面抗原的顯著調降 ， 單在1期研究中聯合Nivolumab時 ， 才觀察到部分的乙肝表面抗原顯著下降 ， 其中主要是Nivolumab在起作用 。
所以 ， 目前也有一些新機制乙肝藥物不僅會聯合NA ， 而且還在聯合PD-L1阻斷劑 ， 也是為了增強病毒特異性T細胞反應 ， 寄希望于導致更高的乙肝表面抗原減少效果（特別是在臨床前動物研究中聯合試驗） 。