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乙肝藥物發現，新型口服生物可利用小分子，可激活IFN信號通路

健康知識養生常識

臨床階段生物制藥公司（AssemblyBiosciences）正有一種臨床前階段HBV/HDV新型干擾素受體激動劑尚未命名 。 在AASLD2022上 ， 研究人員介紹了一項新臨床前數據與該化合物開發有關 。
乙肝藥物發現，新型口服生物可利用小分子，可激活IFN信號通路
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乙肝藥物發現 ， 新型口服生物可利用小分子 ， 可激活IFN信號通路
該臨床前研究 ， 指一種通過激活I型干擾素信號而有效抑制乙肝病毒的新型靶向肝臟的小分子臨床前特征 。 研究人員介紹 ， 慢性HBV感染（cHBV）影響全球約2.96億人 。 核苷酸逆轉錄酶抑制劑可減少HBVDNA ， 但療效不明顯 ， 常見無限期治療 。
具有免疫調節和抗病毒活性的聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-?±） ， 可導致一部分患者的乙肝表面抗原（HBsAg）清除（功能性治愈） 。 然而 ， 不良的耐受性限制了其臨床應用 。 本研究描述了一類新型口服生物可利用小分子的臨床前概況 ， 這些小分子通過激活IFN信號通路抑制HBV并參與調節免疫系統 。
乙肝藥物發現，新型口服生物可利用小分子，可激活IFN信號通路
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分別通過HBeAg酶聯免疫吸附法(ELISA)和熒光素酶報告法(Huh-7復制子細胞) ， 在受感染的原代人類肝細胞（PHHs）中測量HBV和丙肝病毒（HCV）抑制的EC50s 。 在HEK293細胞中 ， 測量了干擾素敏感反應元件（ISRE）報告活性的IC50s 。
分別在小鼠肝臟（體內）和PHHs（體外）通過RT-qPCR和RNA雜交（NanoString）評估了干擾素刺激基因（ISG）的誘導作用 。 在HCV復制子細胞中評估了化合物的誘導抗病毒作用復合暴露時間 。 用JAK-1特異性抑制劑評估JAK-1的依賴性 ， 用Westernblot評估STAT-1的磷酸化程度 。 在小鼠中進行了藥代動力學（PK）和藥效學（PD）實驗 。
選擇結構不同的化合物進行效力和PK/PD分析 。 結果表明 ， 所有化合物都能抑制HBV（EC500.8-5?1?4M）、HCV（EC500.03-0.2?1?4M） ， 并誘導ISRE報告活性（IC502-9?1?4M） 。 一種JAK-1抑制劑 ， 阻止了抗病毒作用和STAT-1的磷酸化 。
在體外研究中 ， 只需要接觸15分鐘的化合物就能抑制HCV復制 ， 而需要接觸24小時的化合物才能達到與IFN-?±相同的效果 。 在PHHs和小鼠肝臟中 ， 小分子化合物誘導ISG的程度與IFN-?±相當 。 化合物在嚙齒類動物中 ， 表現出良好的吸收特性（小鼠的F=19-105% ， 大鼠的F=69-124%） ， 肝臟暴露量增強（是血漿的7-12倍） ， 其終末半衰期有一定范圍（1.6-32.5小時） 。
研究結論：研究人員表示 ， 我們已發現和確定了一類新的小分子 ， 它們具有口服生物利用性 ， 可激活I型IFN信號 ， 并有效地抑制HBV和HCV 。 先導優化正在進行中 ， 目的是提名一種以肝臟為重點的開發候選藥物 ， 用于評估在治療cHBV方向的潛力 。
乙肝藥物發現，新型口服生物可利用小分子，可激活IFN信號通路
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小番健康結語：以上是該化合物早期新研究數據在本屆AASLD上公布 。 簡單來講 ， AssemblyBio研發的這種新型干擾素 ， 是基于以往傳統干擾素受限因素 ， 如耐受性差、不良反應以及給藥頻率導致的全身暴露等問題 ， 經過研發人員改良后而開發的一種口服、靶向肝臟的小分子干擾素-α受體激動劑 。
這種早期研究中的IFNAR激動劑 ， 其體外抗病毒活性和IFN-α相當 。 過往PK數據顯示 ， 該化合物具有口服吸收迅速 ， 高肝臟暴露和有限系統性暴露 ， 其終末半衰期短等優勢 。 相較于傳統干擾素（指PEG-IFN） ， 其耐受性增強 。 AssemblyBio計劃 ， 會在2023年將其推進至臨床前安全性分析 ， 以提名該化合物 。
以上有關藥物發現和化合物開發 ， 主要供創新藥研發人員、臨床醫生等醫藥工作者學習 ， 不是治療建議 。 如需獲得用藥指導 ， 請到正規醫院 。 返回搜狐 ， 查看更多