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為何端粒維持會影響神經母細胞瘤風險等級？

健康知識養生常識

撰文|徐佳琳責編|周葉斌
神經母細胞瘤是兒童中最常見的實體瘤 ， 占全部兒童腫瘤的6%；它極為兇險 ， 致死率為10% ， 占全部兒童腫瘤死亡的15% 。 然而并非所有的神經母細胞瘤都致命：低危神經母細胞瘤患者通常預后極好 ， 甚至不需要治療；反之 ， 即使有手術、化療、放療、免疫和靶向治療等多種療法 ， 高?；颊叩闹斡嗜匀恢挥?0%左右 。
區分神經母細胞瘤臨床高/低危險等級的一個主要特征就是端粒維持；具體而言 ， 能夠維持端粒長度的腫瘤往往屬于高危等級 ， 臨床上表現為侵襲性強、預后差；反之 ， 如果腫瘤本身無法維持端粒長度 ， 只需隨訪觀察、等待其自動消退 。 端粒維持為何會引起神經母細胞瘤的臨床特征差異？
2022年8月27日 ， 美國康奈爾大學醫學院的端粒生物學專家NealLue教授團隊在JournalofHematology&Oncology上發表了題為Connectingtelomeremaintenanceandregulationtothedevelopmentaloriginanddifferentiationstatesofneuroblastomatumorcells的綜述 ， 介紹了近年來有關神經母細胞瘤的端粒維持方面的研究進展 。
為何端粒維持會影響神經母細胞瘤風險等級？
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神經母細胞瘤的發育起源
如下圖所示 ， 神經母細胞瘤起源于交感腎上腺神經嵴 。 如果一切正常 ， 這類神經嵴本可以發育成交感神經節和腎上腺髓質的嗜鉻細胞（左下圖） 。 然而神經嵴在發育過程中如果發生發育停滯或致癌轉化 ， 則會誘發神經母細胞瘤：發育早、晚期出現的癌變分別會演化成ADRN（也叫N/I型）和MES（也叫S型）神經母細胞瘤 。 N、S、I屬于傳統分型 ， 其主要依據是細胞形態和細胞中的生化指標；而ADRN/MES則是根據細胞的蛋白和表觀基因表達譜的差異 ， 是近年來制定的新分型標準 。 ADRN型細胞往往對化療敏感 ， 在診斷階段多見；而MES型則對化療耐藥 ， 在轉移性疾病中多見 。 無論是臨床還是在體外細胞試驗中 ， ADRN和MES型細胞都能相互轉化 ， 一定程度上反映了環境對腫瘤的影響 。
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高危神經母細胞瘤的分子特征是什么？
高危神經母細胞瘤（HR-NB）中 ， 約有一半具有MYCN,ATRX,TERT和MDM2-CDK4這些驅動基因突變；另外一半盡管沒有驅動突變 ， 但也會有大量基因片段或拷貝數的變異 。 有趣的是 ， MYCN擴增、ATRX失活和TERT突變都指向了同一條通路：它們激活了端粒維持機制 。 傳統觀念認為 ， 腫瘤細胞分化和端粒維持 ， 是神經母細胞瘤疾病生物學的兩個決定因素 。 而最近的研究中發現 ， 這兩個因素之間存在千絲萬縷的關系：例如 ， ADRN和MES型細胞的端粒相關因子表達水平不同；當抑制ADRN型細胞的端粒酶后 ， 它們就自發向MES型細胞轉化 。 這些觀察揭示了端粒相關蛋白和端粒酶可以改變神經嵴起源的神經母細胞瘤的細胞發育及分化 。
端粒是什么？
端粒由DNA重復序列(TTAGGG)n（長約4-12kb）和結合在DNA上的一組名為shelterin的六蛋白復合物組成 ， 在染色體末端形成圈狀的“保護帽”（下左圖的T-loop） 。 無論是染色體末端DNA的不完全復制、干細胞或生殖細胞中的“端粒修剪”、還是DNA損傷（包括氧化損傷）都會造成端粒長度隨著生長、發育或衰老而逐漸縮短 。 端粒如同鞋帶兩端的塑膠頭一樣 ， 一旦縮短到“保護帽”無法正常折疊形成圈 ， 就會抑制ATM和ATR介導的DNA損傷應答、DNA修復（同源重組和非同源末端連接） ， 阻止細胞繼續分裂 ， 從而避免產生復制和修復錯誤 ， 保護染色體上的主體——DNA 。
無論哪種癌癥 ， 為了保障自身的持續增殖能力 ， 腫瘤細胞就必須想辦法對抗端?？s短、維持端粒長度 ， 主要有兩種方式：85~90%的腫瘤細胞選擇通過MYCN擴增和TERT啟動子重排的方式 ， 激活端粒酶 。 端粒酶本是干細胞和生殖細胞維持自身正常生理功能、持續增殖所必需的 ， 在正常體細胞中并不表達；卻被癌細胞“借為己用” 。 另10~15%的腫瘤細胞選擇通過ATRX突變或DAXX/H3.3改變造成染色質重塑 ， 出現錯誤的染色體重組 ， 形成替代性端粒延長（ALT） 。