1. 首頁 > 健康養生 > >

蛋白降解“年度論文”面世？《自然》研究為何獲多位業界專家好評

健康知識養生常識

▎藥明康德內容團隊編輯
蛋白降解領域是近年來新藥研發的熱門領域之一 ， 與蛋白降解相關的基礎和轉化研究也層出不窮 。 近日 ， 在頂尖期刊《自然》雜志發表的一篇論文得到業界專家的一致好評 。 蛋白降解領域的先驅 ， 耶魯大學教授和蛋白降解明星公司Arvinas的創始人CraigCrews教授稱其為迄今為止 ， 今年蛋白降解領域的年度論文！近日摘得
諾貝爾化學獎
桂冠的CarolynBertozzi教授也在推特上發文表示點評這篇論文 。 這項研究為何得到諸多業界專家的好評？
著名抗癌療法背后的蛋白降解機制
這還要從治療血液癌癥的著名療法沙利度胺和來那度胺說起 。 這兩款度胺類藥物都已經獲得FDA的批準用于治療多發性骨髓瘤 ， 然而最初人們對它們的作用機制并不了解 ， 將它們稱為免疫調節酰亞胺藥物（IMIDs） 。 2014-2015年間的多項研究發現 ， 這些藥物能夠與名為CRBN的E3連接酶結合 ， 讓它能夠導致多種與癌癥相關的蛋白被泛素標記 ， 并且被送到細胞中的蛋白酶體降解 。 這是度胺類藥物能夠對包含多發性骨髓瘤在內的多種血液癌癥產生療效的原因之一 。
基于度胺類藥物與CRBN的結合 ， 多家生物技術和醫藥公司已經著手開發基于度胺結構的蛋白降解劑 ， 比如百時美施貴寶公司的研發管線中具有多款基于泊馬度胺和來那度胺開發的CELMoD分子 。 而CRBN也成為多家公司開發蛋白降解劑利用的主要E3泛素連接酶之一 。
蛋白降解“年度論文”面世？《自然》研究為何獲多位業界專家好評
文章圖片
▲CELMoD分子作用機制（圖片來源：百時美施貴寶官網）
在科學家們發現度胺類化合物能夠與CRBN結合后 ， 他們就猜測這些化合物可能是模擬了細胞中能夠與CRBN結合的天然化合物的結構 。 然而 ， 到底是什么樣的結構能夠與CRBN結合 ， 介導蛋白降解的作用卻一致未能得到確認 。 這項在《自然》發表的研究在回答這一問題上邁出了重要一步 。
揭示CRBN酶降解蛋白的規則
CRBN酶是一種E3泛素連接酶 ， 它通過識別在蛋白上存在的特定氨基酸序列來促進蛋白的泛素化和降解 ， 這些特殊的氨基酸序列稱為“degron” 。 發現這些degron無疑對蛋白降解過程的生物學研究還是蛋白降解劑的開發都具有重要意義 。 為了發現CRBN識別的degron ， 這支由哈佛大學和南加州大學的科學家組成的研究團隊設計了一個蛋白降解篩選系統 ， 將不同的候選degron結構與識別BRD4的分子偶聯在一起 ， 如果候選的degron結構能夠與CRBN結合 ， 就可以通過讀取BRD4分子的降解 ， 發現這些結構 。
▲CRBN識別度胺類分子和其它底物的潛在方式（圖片來源：參考資料[1]）
經過多輪篩選 ， 研究人員發現 ， 在肽鏈C端出現環狀酰亞胺（cyclicimides）是能夠被CRBN識別的天然degron 。 這些環狀酰亞胺是通過谷氨酰胺或天冬酰胺的分子內環化作用產生 ， 這是一種轉譯后修飾（posttranslationalmodification ， PTM） 。
蛋白降解“年度論文”面世？《自然》研究為何獲多位業界專家好評
文章圖片
【蛋白降解“年度論文”面世？《自然》研究為何獲多位業界專家好評】▲蛋白C端環化導致環狀酰亞胺產生 ， 成為CRBN酶識別的degron（圖片來源：參考資料[2]）
研究人員發現 ， 只要將包含環狀酰亞胺的雙肽連接到蛋白的C端 ， 就可以將它們轉變成被CRBN酶識別的底物 ， 促進它們的泛素化和降解 。
CRBN酶在細胞中的自然作用
細胞中由蛋白酶體介導的蛋白降解被稱為細胞中的“廢物處理系統” ， 它們將不需要的蛋白或者錯誤折疊的蛋白進行降解 ， 然后回收產生的氨基酸用于生成新的蛋白質 。 既然C端環狀酰亞胺是CRBN酶識別的degron ， 那么C端環狀酰亞胺是不是一種識別細胞中需要降解的蛋白的通用方式？研究人員對包含不同蛋白和多肽結構的蛋白組學數據庫進行了分析 ， 發現C端谷氨酰胺或天冬酰胺環化生成的環狀酰亞胺在多種組織中產生的蛋白和多肽中出現 。