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《免疫》：武漢大學中南醫院宋威團隊首次發現，癌癥惡病質≠走向死亡！

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癌癥惡病質是腫瘤導致的患者肌肉和脂肪嚴重減少的現象 ， 患者身體極度消瘦、疲勞和虛弱 ， 最終死亡 。
關于癌癥惡病質的病理學機制仍然不太清楚 ， 目前已經有一些科學家利用小鼠模型來研究惡病質的機制 ， 但是大多數研究所使用的小鼠都是在無特定病原體（SPF）條件下培養的 ， 完全忽略了環境微生物對宿主免疫的影響[1] 。
環境因素和宿主免疫是否參與 ， 以及如何參與并導致腫瘤惡病質和宿主的死亡 ， 目前仍然不清楚 。
近日 ， 由武漢大學中南醫院宋威領銜的研究團隊 ， 在國際頂尖雜志《免疫》發表關于腫瘤與腸道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2] 。
他們基于腸道腫瘤模式果蠅 ， 發現腸道產生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2減少 ， 導致來源于環境的腸道共生菌數量顯著增加 ， 進而激活系統性免疫通路IMD-NF-κB 。 值得注意的是 ， 果蠅“腎臟”IMD-NF-κB的激活 ， 會導致尿酸（UA）累積 ， 降低腫瘤果蠅的存活率 。
他們還發現 ， 如果用抗生素殺死腸道微生物 ， 或者在果蠅的“腎臟”馬氏管中特異性抑制IMD-NF-κB ， 可以延長腫瘤果蠅的生存期 ， 而不影響其惡病質相關表型 。 據了解 ， 這也是首次發現腫瘤惡病質與死亡率并不是偶聯的 。 武漢大學博士生陳羽臣為本文第一作者 。
《免疫》：武漢大學中南醫院宋威團隊首次發現，癌癥惡病質≠走向死亡！
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利用果蠅來研究腫瘤惡病質具有小鼠所不具有的優勢 ， 因為培養果蠅的環境沒有那么嚴格的限制 ， 果蠅可以直接接觸到自然空氣和微生物 ， 這為研究微生物與宿主互作提供了非常好的條件 。
yki是果蠅中人類原癌基因YAP1的同源基因 ， 誘導活化形式的yki3SA表達會導致腸道干細胞（ISCs）的過度增殖 ， 產生腫瘤 ， 并導致惡病質類似表型 ， 包括肌肉功能失調、脂質減少、高血糖和死亡[3] 。
宋威團隊之前的研究發現 ， yki3SA果蠅中編碼抗菌肽（AMP）的基因表達上調[4] ， 他們進一步檢測發現 ， 免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs轉錄上調 ， 說明IMD-NF-κB信號通路被激活 。
由于微生物是誘導免疫激活的主要因素 ， 他們檢測了腸道中的微生物含量 ， 發現yki3SA果蠅的腸道微生物含量是野生型的500倍以上 。
為了了解腸道微生物的增多是否會導致yki3SA果蠅腫瘤惡病質或死亡 ， 研究人員用抗生素殺死yki3SA果蠅體內的微生物 ， 發現AMPs基因的表達被抑制了 ， 并且腫瘤誘導的死亡率也得到了改善 ， 壽命中位數增加了約25% 。 但是他們也發現 ， 腫瘤細胞的生長 ， 以及腹部的鼓脹都沒有受到影響 。
《免疫》：武漢大學中南醫院宋威團隊首次發現，癌癥惡病質≠走向死亡！
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yki3SA果蠅腸道微生物增多促進死亡
為了進一步研究腸道微生物是否會影響腫瘤惡病質相關表型 ， 他們檢測了腫瘤細胞分泌的一些會導致惡病質的配體 ， 包括ImpL2、Pvf1和Upd3 ， 結果發現抗生素處理并不會影響這些配體的表達 ， 并且也不影響惡病質類似表型 ， 如腹部鼓脹、高血糖、攀爬障礙和肌肉線粒體損傷 。
因此 ， 腫瘤惡病質與死亡率并不是偶聯的 ， 腸道微生物只影響腫瘤果蠅的生存期 ， 而不影響腫瘤惡病質 。
yki3SA腸道腫瘤為什么會導致腸道微生物增多呢？
果蠅腸道可以產生一系列的肽聚糖識別蛋白（PGRPs） ， PGRP可以與細菌細胞壁上的肽聚糖結合 ， 并可能具有酰胺酶活性 ， 具有抗菌作用 。
他們發現yki3SA果蠅腸道中 ， PGRP-SC1和PGRP-SC2表達被抑制 ， 由于二者主要是由腸道細胞（ECs）表達 ， 且yki3SA果蠅腸道中大多數ECs的標志基因表達都下降了 ， 因此研究人員認為yki3SA可能影響了正常的ECs分化 ， 導致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表達下降 。