1. 首頁 > 健康養生 > >

乙肝藥物發現，非HAP I類衣殼組裝調節劑，有別HAPs且更具研發潛力

健康知識養生常識

美國臨床階段生物制藥公司（AligosTherapeutics）等科學家在AASLD2022大會上 ， 描述了一項乙肝藥物發現研究進展 ， 即非HAPI類衣殼組裝調節劑具有不同的特征和不同的作用機制 。
乙肝藥物發現，非HAP I類衣殼組裝調節劑，有別HAPs且更具研發潛力
文章圖片
乙肝藥物發現 ， 非HAPI類衣殼組裝調節劑 ， 有別HAPs且更具研發潛力
Aligos科學家認為 ， 當前乙肝病毒（HBV）的衣殼組裝是治療慢性乙肝（CHB）的一個有吸引力的靶點 。 I類衣殼組裝調節劑（CAM1s） ， 這類化合物已在CHB小鼠模型實驗中證明 ， 可誘導HBV核心蛋白（HBc）聚集 ， 并持續減少乙肝表面抗原（HBsAg）的水平 。
【乙肝藥物發現，非HAP I類衣殼組裝調節劑，有別HAPs且更具研發潛力】AASLD大會上描述了Aligos公司科學家開發的一種早期階段乙肝新藥ALG-005398數據 ， 該候選藥物也是全球首個非HAPCAM1化合物 。 在研究中 ， Aligos科學家介紹了兩種不同于典型HAP譜系的CAM1譜系的特征 ， 并探討了它們與RG7907（之前介紹過 ， 羅氏制藥開發的一種研究階段核心蛋白變構調節劑 ， 也稱RO7049389）等HAPs的區別 。
Aligos科學家在HepG2.117細胞中 ， 使用定量PCR法測定其對HBVDNA的抗病毒活性 。 使用電子顯微鏡（EM）和免疫熒光HBc染色（斑點）進行了進一步的特征分析 。 在AAV-HBV小鼠模型中 ， 評估了體內抗病毒療效 。 在HepG2.117細胞和HBc高表達細胞系中 ， 研究了HBc依賴的CAM1誘導的細胞死亡（CCD）機制 。
乙肝藥物發現，非HAP I類衣殼組裝調節劑，有別HAPs且更具研發潛力
文章圖片
研究結果表明 ， 在對非HAPCAM1化學類型進行深入分析過程中 ， Aligos公司科學家發現了兩種不同的生物學特征 ， 這也是與HAPs的區別 ， 可將它們分為特征A和特征B來概括 。 其中 ， 特征A的CAM1s化合物在電子顯微鏡中顯示出比HAPs更小的HBc聚集尺寸 ， 在免疫熒光染色中產生許多小斑點 ， 并在斑點（HBc聚集）和HBVDNA抑制的EC50值之間有5-10倍的差距 。
相反 ， 特征B的CAM1s化合物顯示出陡峭的HBVDNA抑制曲線 ， 可見在電子顯微鏡中產生更大的聚集 ， 在HBc染色中產生大而不規則斑點 ， 且斑點和HBVDNA的EC50值幾乎相同 。 相對于HAPs化合物 ， 與其相反 ， 上述特征A和特性B的化合物都缺乏與PML體的明確共定位 。
此外 ， 與HAPs相比 ， 特征A的CAM1s化合物如ALG-006162具有獨特的體內特征 ， 其在AAV-HBV小鼠中具有類似的HBsAg降低效力 ， 這種效力在治療結束后持續 ， 但缺乏明顯的ALT一過性升高 。 后者的觀察在體外得到了證實 ， 與RG7907相比 ， A型CAM1s化合物在CCD試驗中顯示出高度分化的反應 。
綜上所述 ， Aligos公司等科學家得到結論是：非HAPCAM1s類化合物 ， 比如ALG-005398和ALG-006162具有明顯不同于已知HAPCAM1s化合物如RG7907的特征 。 它們在體內調降乙肝表面抗原水平的基本作用機制也有明顯區別 。 由于經優化后的非HAPCAM1s具有合適的ADME/毒性特征譜 ， 它們也代表了一類有吸引力的分子 ， 可以作為潛在功能性治愈CHB方案的一部分進一步開發 ， 提供了比HAPs更多的潛在優勢！
乙肝藥物發現，非HAP I類衣殼組裝調節劑，有別HAPs且更具研發潛力
文章圖片
小番健康結語：這是Aligos公司開發正在早期階段的ALG-005398和ALG-006162 ， 首次在國際科學會議上發布臨床前藥物發現最新數據 。 這些化合物和之前我們介紹的HBV衣殼組裝調節劑中的HAPCAM1s不同 ， Aligos科學家也將它們稱為非HAPCAM1化合物（非HAPI類衣殼組裝調節劑） 。 這類化合物的藥物開發潛力 ， 似乎還要比HAPs更具研發前景 。 目前 ， 這些化合物都處在臨床前階段 ， 僅限科研用途 。 返回搜狐 ， 查看更多