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淺談化學藥品注射劑細菌內毒素

健康知識養生常識

淺談化學藥品注射劑細菌內毒素
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作者｜夢幻今朝
整理｜藥研
一、細菌內毒素概述
細菌內毒素是是革蘭氏陰性菌的細胞壁成分 ， 當細胞死亡或自溶后便會釋放出內毒素 ， 如果被大量注射進入血液時可引起發熱、微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等反應——又叫“熱原反應” 。 因此 ， 在注射劑中需嚴格控制細菌內毒素 。
二、如何制定化學藥品注射劑細菌內毒素限度
化學藥品注射劑細菌內毒素限度制定思路：
①根據《中國藥典2020年版》1143細菌內毒素檢查法中公式L=K/M計算得出限度 ， 其中L為供試品的細菌內毒素限值 ， K為人每千克體重每小時最大可接受的內毒素劑量 ， M為人用每千克體重每小時的最大供試品劑量；
②結合《中國藥典2020年版》9251細菌內毒素檢查法應用指導原則要求；
③查找各國藥典（如美國藥典、英國藥典、日本藥典）以及進口注冊標準收載的該產品細菌內毒素要求 。
綜上 ， 選擇最嚴格的細菌內毒素要求作為本品的限度值 。
三、化學藥品注射劑細菌內毒素帶入途徑
（1）原輔料本身的細菌內毒素
在注射劑中細菌內毒素貢獻占比最大 ， 需要根據產品的細菌內毒素來計算控制原輔料的細菌內毒素 。
（2）直接接觸產品的內包材
直接接觸產品內包材如西林瓶、膠塞、安瓿等 ， 在生產使用時會要求除去細菌內毒素并進行驗證 ， 驗證標準是內毒素能夠降低3個log值 。 在產品細菌內毒素貢獻占比較小 。
（3）從容器、用具、管道和裝置等帶入
按照GMP規定對生產時所有接觸藥品的工器具等需按照要求進行清洗 ， 并用適宜的方法除去細菌內毒素和滅菌并進行清洗驗證 。 在產品細菌內毒素貢獻占比較小 。
（4）保存時間
藥液在配制生產中有可能微生物會增長進而引起細菌內毒素增加 ， 因此需要對生產時限進行考察并進行驗證 ， 還有藥品在穩定性放置期間也有可能使細菌內毒素增加 ， 也需進行考察 。
綜上 ， 在藥學研發過程中我們需要重點控制原輔料帶入的細菌內毒素 ， 其他帶入途徑可按照現行GMP要求在生產中進行控制 ， 原輔料帶入的細菌內毒素越低 ， 成品的細菌內毒素就越低 。
四、對于化學藥品注射劑細菌內毒素限度較高的產品如何控制
對于注射劑細菌內毒素限度較高的產品來說 ， 我們采取產品組分的貢獻結合生產線的貢獻來綜合評估控制策略 ， 其中原輔料貢獻占比最大 ， 我們會通過產品的細菌內毒素計算控制原輔料的細菌內毒素 。
如假設某注射劑產品規格為4ml:10mg ， 制定的產品細菌內毒素是80EU/ml ， 其單支處方組成如下：
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對于注射用水可以按照中國藥典要求進行細菌內毒素為0.25EU/ml ， 鹽酸和氫氧化鈉分別為強酸和強堿會破壞細菌內毒素 ， 不需進行控制 ， 氯化鈉和抗氧劑細菌內毒素可結合輔料供應商實際情況進行制定 ， 可控制為5.0EU/g 。 對于原料藥來說 ， 可用產品的細菌內毒素減去輔料、內包材、工器具貢獻的細菌內毒素得到 ， 因此 ， 一般會控制原輔料的細菌內毒素貢獻值低于產品的細菌內毒素 ， 如本品最大可控制原料藥細菌內毒素為31EU/mg ， 可有效降低制劑中細菌內毒素超標的風險 ， 各組分的細菌內毒素控制水平如下表：
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綜上 ， 控制原輔料帶入的細菌內毒素進而控制成品的細菌內毒素水平 。
五、對于注射劑細菌內毒素限度較低的產品如何進行控制