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世界首例！堿基編輯改造CAR-T細胞，成功殺死體內癌變T細胞！

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導語：2022年5月 ， 來自英國萊斯特的13歲女孩Alyssa作為世界首例 ， 接受了堿基編輯的CAR-T細胞療法 。 她在2021年被診斷出患有急性T淋巴細胞性白血病 ， 但在接受了化療和骨髓移植之后又復發了 。 由于Alyssa體內癌變的是T細胞 ， 必須通過基因編輯改造CAR-T細胞使得它們只攻擊Alyssa體內的T細胞而不是彼此相互攻擊 。 28天后 ， Alyssa病情緩解并接受第二次骨髓移植以恢復她的免疫系統 。 6個月后的今天 ， 她已檢測不到癌癥 ， 雖然目前還無法下定論 ， 但未來情況十分樂觀 。
急性淋巴細胞白血?。ˋcutelymphoblasticleukemia ， ALL）是最常見的兒科惡性腫瘤 ， 其中T細胞ALL（T-ALL）占病例的10-15% 。 T-ALL是由于未成熟T細胞在骨髓和（或）淋巴組織中惡性增殖而導致的一種血液系統惡性腫瘤 。
當本該作為人體守護者的T細胞反而失控成為了最大的威脅時 ， 治療手段就極為有限 ， 目前仍然主要是以高強度化療為基礎的藥物治療和造血干細胞移植 。 雖然當前患兒無事件生存（Eventfreesurvival ， EFS）率可達85% ， 但復發患兒的EFS率不到15% 。 而這一次我們的主人公 ， 英國女孩Alyssa ， 在接受了化療和骨髓移植后不幸復發 。 但幸運的是 ， 除了姑息治療之外 ， 她還有別的選擇 。
在倫敦大學學院和大奧蒙德街兒童醫院（GreatOrmondStreetHospitalforChildren ， GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中 ， Alyssa成為了第一位參加一項新療法的臨床試驗的患者 。 2022年5月 ， 她被收入GOSH骨髓移植部門 ， 接受由GOSH名譽顧問、免疫學家WaseemQasim教授領導開發的實驗性的CAR-T細胞療法治療 ， 一種發明不到7年的名為“堿基編輯”的新基因編輯技術被運用其中 。
世界首例！堿基編輯改造CAR-T細胞，成功殺死體內癌變T細胞！
文章圖片
圖1化療前的Alyssa（圖源：[2]）
多方手段 ， 升級CAR-T療法
一般來說 ， CAR-T療法的流程首先要從患者體內采集并分離出免疫T細胞 ， 但是對于Alyssa來說 ， 這一步并不可行 ， 因為她體內癌變的正是T細胞 ， 也就無法獲得足夠的健康T細胞來創建CAR-T細胞 。 因此 ， 這一步的T細胞只有從健康的捐贈者那里獲得 。 然而 ， 這將帶來另外兩個問題 ， 即這些外來的T細胞可能會遭到Alyssa自身免疫系統的攻擊 ， 同時這些T細胞也會無差別地攻擊Alyssa的身體 。
不過 ， 對于GOSH和倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所（UniversityCollegeLondonGreatOrmondStreetInstituteofChildHealth ， UCLGOSICH）的研究人員來說 ， 如何解決這兩個問題他們早已輕車熟路 。 早在2015年 ， 他們就利用TALENS技術（CRISPR的前身）改造捐贈者的T細胞 ， 使之變得“通用” ， 能夠適合移植到任何患者體內 ， 并對一名1歲的B細胞白血病患者實施了CAR-T細胞療法 。 只不過這一次 ， 他們需要通過堿基編輯的方法來達到這一目標 。
但是 ， Alyssa的情況又有所不同 ， 她癌變的是T細胞 ， 也就是說 ， CAR-T細胞需要攻擊的對象是T細胞 ， CAR-T細胞自己也是T細胞 。 那么 ， 如何使得這些CAR-T細胞只攻擊Alyssa體內的T細胞 ， 而不彼此相互攻擊呢？
研究人員想到了辦法 ， 使得這些CAR-T細胞變得不那么“T細胞” ， 即刪去其上的“T細胞身份牌”的CD7 ， 并在之后給這些CAR-T細胞添加上專門識別CD7的嵌合抗原受體（CAR） 。 這樣 ， 這些CAR-T細胞就能夠識別并攻擊Alyssa體內的帶有CD7“身份牌”的T細胞 ， 而不會“痛擊友軍” 。
【世界首例！堿基編輯改造CAR-T細胞，成功殺死體內癌變T細胞！】此外 ， 研究人員還刪去了CAR-T細胞上的第二個“標志”CD52 ， 這使得這些細胞能夠在治療過程中必需要給予患者的一些強效藥物面前“隱身” 。