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《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物( 二 )

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《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物
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圖2.患者選擇和數據分析框架的Consort流程圖
SeanP.Pitroda教授的研究團隊觀察到 ， 無論所有37名患者中 ， 還是分子檢測合格的22名患者中 ， 序貫組和同步組的PFS和總生存期（OS）在現有隨訪期內均無差異 。
在這種情況下 ， 研究團隊試圖探究 ， 是否存在一個特定分子特征的患者群體 ， 對序貫或同步放療免疫聯合治療呈現出不同的生存獲益 。
首先 ， 研究團隊對比了治療前和治療中DNA測序均合格的18名患者的突變變化 。 同步SBRT+ipi/nivo治療后 ， 突變克隆全部或幾乎全部消失 ， 提示病理完全緩解或接近完全緩解 ， 這與相應病理切片中TTF1+/CK5+的腫瘤細胞顯著減少相吻合 。 與之相比 ， 序貫組單獨SBRT治療后 ， 大量的突變克隆依然存在 ， 相應病理切片中腫瘤細胞減少也不明顯 。
同時 ， 腫瘤突變負荷（TMB）和非整倍體評分（染色體臂存在擴增或缺失的比例）在同步SBRT+ipi/nivo治療后均顯著降低 ， 這反映了腫瘤組織二倍體化和腫瘤細胞占比減少 。 也就是說 ， 突變種類和頻率降低是由腫瘤細胞被清除、且免疫細胞進入并富集于腫瘤組織內造成的 ， 而不是腫瘤細胞遺傳不穩定性減弱造成的 。
由此可見 ， 同步SBRT+ipi/nivo治療后腫瘤組織內呈現明顯的抗腫瘤免疫反應 ， 而序貫組單獨SBRT治療后未觀察到抗腫瘤免疫反應 。
《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物
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圖3.同步SBRT+ipi/nivo治療前后和序貫組單獨SBRT治療前后的突變克隆變化
接下來 ， 研究團隊對比了治療前和治療中的RNA-seq測序結果 。 同步SBRT+ipi/nivo治療顯著上調抗原提呈、干擾素反應、IL-6/JAK/STAT3、細胞因子和趨化因子炎癥信號、效應T細胞功能等免疫相關通路 。 而單獨SBRT治療顯著下調這些免疫相關通路 。 相應的 ， 間質細胞評分（ESTIMATE算法）、免疫細胞評分（xCell算法）在同步SBRT+ipi/nivo治療組均顯著增加 。 分析還顯示 ， 同步SBRT+ipi/nivo治療顯著降低剩余腫瘤細胞的增殖活性 ， 而單獨SBRT治療后剩余腫瘤細胞的增殖活性未見減弱 。
《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物
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圖4.同步SBRT+ipi/nivo治療和序貫組單獨SBRT治療分別的轉錄組改變
有意思的是 ， TCR分析（MiXCR算法）發現 ， 雖然前后兩次活檢相比兩組的TCR多樣性總體都沒有改變 ， 而且兩組都有絕大多數（序貫組SBRT為94.5% ， 同步SBRT+ipi/nivo為95.5%）治療前TCR被治療清除 。 但是 ， 序貫組SBRT治療后新增的TCR不足治療前的2/3（新增401個/治療前641個） ， 而同步SBRT+ipi/nivo治療后新增的TCR是治療前的2倍多（新增764個/治療前398個） 。 這說明 ， ICB促使大量新的T細胞進入腫瘤微環境中 ， 而單純SBRT則不能 。
RNA-seq測序分析結果在相應病理切片多重免疫組化染色結果中得到了證實 。 同步SBRT+ipi/nivo治療后的瘤內CD8+T細胞密度與治療前保持一致或有所上升 ， 而序貫組SBRT治療后大多數患者瘤內CD8+T細胞密度下降 。
上述結果表明 ， 相比單獨SBRT ， 同步SBRT+ipi/nivo可更有效地清除腫瘤細胞 ， 并放大適應性抗腫瘤免疫反應 。 單純SBRT或可導致基線存在的瘤內CD8+T細胞消失 ， 而SBRT+ipi/nivo則引起新的CD8+T細胞浸潤、活化 ， 與基線瘤內CD8+T細胞構成此消彼長的更替平衡 。
圖5.多重免疫組化顯示治療前和治療中瘤內CD8+T細胞密度
最后 ， 結合這些DNA和RNA測序分析結果 ， SeanP.Pitroda教授的研究團隊探究是否存在特定人群能更多獲益于SBRT+ipi/nivo聯合治療 。
他們發現已知的ICB療效預測生物標志物 ， PD-L1、TMB、新抗原量、T細胞γ干擾素通路活性等 ， 均不能預測SBRT+ipi/nivo所有37名患者以及序貫、同步各組內患者的PFS或OS 。 同時 ， 也不存在特定的突變、特定的基因水平或染色體臂水平的CNV與PFS或OS相關 。