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歲月是把殺豬刀 ， 曾經人們以為這把刀只會刺向增殖細胞 ， 而不會向不再分裂的終末分化細胞出手 。
作為一種終末分化的不分裂的細胞 ， 神經元真的不會衰老嗎？既往有研究發現阿爾茨海默?。ˋD）患者的神經元表現出一些類似衰老的表型 ， 但是并未引起重視[1,2] 。
近些年的研究發現 ， 即使是未分化的細胞 ， 也存在細胞衰老的特征[3] 。 這使得人們對神經元是否會發生衰老感到好奇 ， 如果神經元發生衰老 ， 那么它與神經退行性疾病之間是否有聯系呢？
近期 ， 由索爾克生物研究所JeromeMertens ， FredH.Gage以及JosephR.Herdy領銜的研究團隊在著名學術期刊《細胞·干細胞》上發表研究成果[4] ， 他們發現 ， AD患者的神經元表現出一系列衰老的特征 ， 并且具有促炎的衰老相關分泌表型（SASP） ， 這會引起AD的典型病理特征——星形膠質細胞增生 。 這也代表 ， 神經元的衰老可能是AD的一個重要特征 ， 或能促進AD的進展 。
更為重要的是 ， 他們的發現表明靶向衰老神經元的療法可能是預防或者治療AD的一種有效策略 。

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論文首頁截圖
為了探究神經元是否也存在衰老現象以及它的衰老是否與AD有關 ， 研究團隊收集了AD患者以及認知正常人群的尸檢樣本 ， 檢測其中衰老細胞特異性標志基因CDKN2A（編碼p16INK4a和p14ARF）的表達 。
他們發現 ， 在富含神經元的前額皮質區（PCx） ， AD患者CDKN2AmRNA水平顯著高于正常人 ， 而在神經元密度較低的額葉白質區（FWM）則沒有顯著區別 。
為了進一步探究PCx區域CDKN2AmRNA水平增加是否由于神經元上CDKN2A表達增加所致 ， 研究團隊收集了AD患者以及正常人的PCx組織進行了免疫熒光染色 。 結果顯示 ， AD患者的p16陽性神經元比正常人更多 ， 并且p16陽性的神經元有相互聚集的趨勢 。
這些數據表明 ， AD患者的PCx區域衰老的神經元比例更高 ， 且可能具有“旁觀者效應”（即衰老細胞可能會誘導周圍的細胞也發生衰老） 。

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AD患者大腦中衰老神經元的比例增加
接下來 ， 研究團隊借助體外誘導神經元（iNs）探究AD患者的神經元是否具備衰老相關的轉錄組以及表觀遺傳特征 。 他們發現 ， 相比于正常人來源的iNs ， AD患者來源的iNs（以下簡稱ADiNs）會高表達衰老相關基因（CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6） 。 同時 ， ATAC-seq結果顯示 ， ADiNs中這些衰老相關基因的染色質開放程度顯著增加 ， 這與其表達上調是一致的 。
這些數據表明 ， AD患者的神經元具有衰老相關的轉錄以及表觀遺傳特征 。

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AD神經元轉錄組和表觀基因組的衰老變化
上述的結果初步表明ADiNs可能具有類似AD患者神經元的衰老特征 ， 為了更進一步確認這個發現 ， 研究團隊使用毛細管蛋白質印記、免疫熒光和流式細胞術等技術手段檢測iNs中的衰老表征 。
結果顯示 ， ADiNs中衰老標志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平顯著升高 ， 并且細胞核增大 。 這表明來自AD患者的iNs確實具有明顯的衰老特征 。
因此研究團隊以iNs為實驗材料 ， 使用單細胞轉錄組測序技術進一步分析衰老神經元的分子表型 。 結果顯示在ADiNs中 ， 有氧呼吸、神經遞質合成等相關的基因明顯下調 ， 而SASP相關基因有明顯的富集 ， 這表明衰老神經元可能會觸發AD中的促炎級聯反應 。

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