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《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物

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放療和免疫治療之間一直被認為存在潛在的協同作用 。 大量臨床前證據表明放療可以影響免疫調控 ， 從而增強免疫治療的療效反應[1] 。 相應地 ， 也有研究顯示PD-1和CTLA-4免疫檢查點抑制劑（ICB）可同時增強放療的局部和遠處反應[2] 。
基于這些潛在的協同作用 ， 在不同的惡性腫瘤中 ， 已有超過500項臨床試驗探究放療聯合ICB的抗腫瘤效果 ， 然而 ， 絕大部分試驗中沒有觀察到放療與免疫治療之間存在積極的相互作用 。 雖然ICB在放療后的鞏固治療階段取得不錯的療效[3] ， 但是ICB在手術后的輔助治療階段也獲得成功[4] 。 因此綜合起來看 ， 放療和ICB之間是否存在特別的協同作用仍未可知 。
所以 ， 目前迫切需要回答的一個關鍵問題是 ， 放療和ICB是否可以通過某種形式的聯合來進一步提高臨床療效 ， 以及是否存在生物標志物用于挑選聯合治療的獲益人群 。
為此 ， 來自芝加哥大學放射和細胞腫瘤學部門的SeanP.Pitroda教授領銜的團隊設計并實施了一項研究者發起的1/2期、隨機臨床試驗（COSINR研究） ， 評估同步或序貫放療聯合ICB（伊匹木單抗和納武利尤單抗）作為轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的安全性和有效性 。
近日 ， 該試驗的一項關鍵次要目標的中期分析結果發表于著名期刊NatureCancer[5] 。 此項次要目標中 ， SeanP.Pitroda教授領銜的團隊系統地分析了同一病灶治療前和治療中配對活檢樣本的分子特征 ， 展示了單獨放療和同步放療免疫聯合治療分別的治療特異性腫瘤內免疫遺傳全景變化 。
試驗發現 ， 同步放療免疫聯合治療可同時增強照射病灶內和非照射病灶內抗腫瘤免疫反應 ， 而令人意外的是 ， 單獨放療會減少腫瘤內細胞毒性T細胞和適應性免疫反應 。
更重要的是 ， 此次分析還發現 ， 相比序貫放療免疫聯合治療 ， 同步放療免疫聯合治療可顯著提高基線腫瘤非整倍體增加的免疫冷腫瘤患者的生存預后 。 因此 ， 腫瘤非整倍體增加可作為同步放療免疫聯合治療獲益的生物標志物 。
論文首頁截圖
接下來我們就一起來看看COSINR試驗這項次要目標中期分析是如何進行的 。
此次中期分析為COSINR試驗的1期部分 。 在這項1期試驗中 ， 共37名轉移性NSCLC患者被隨機分配至同步或序貫多病灶（2-4個）立體定向放療（SBRT）聯合伊匹木單抗和納武利尤單抗（ipi/nivo）免疫治療 ， 序貫組中完成SBRT后7天內開始免疫治療 ， 中位隨訪17.0個月 。
主要目標的分析結果已發表于著名期刊JThoracOncol[6] 。 結果顯示 ， 多病灶SBRT聯合免疫治療具有良好的耐受性 ， 且同步相比序貫毒性更低；聯合治療的療效同樣令人鼓舞 ， 中位無進展生存期（PFS）5.8個月 ， 與同為晚期NSCLC一線治療的CheckMate227研究中ipi/nivo組相比 ， 客觀緩解率44%vs36% ， 1年總生存率84%vs62% ， 2年總生存率62%vs40% 。
根據這項次要目標的設計 ， 研究團隊對同一個照射病灶進行治療前和治療中的配對活檢 ， 治療中活檢的時間在序貫組為完成SBRT后1周內免疫治療開始前、在同步組為完成SBRT和一周期ICB后1周內 。
《自然·癌癥》：放療＋免疫，效果更優異！科學家還發現了新的預后標志物
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圖1.COSINR研究設計示意圖（1期部分）
研究團隊對活檢所得新鮮腫瘤組織進行DNA全外顯子測序（WES）用于人類白細胞抗原（HLA）分型、突變和拷貝數變異（CNV）分析、新抗原預測和腫瘤細胞占比（CCF）計算等 ， 同時進行總RNA測序（RNA-seq）用于T細胞受體（TCR）克隆分型、轉錄本豐度分析、細胞通路分析和免疫特征分析等 。
通過組織病理和測序分析對37名患者進行質控篩選 。 最終 ， 序貫組vs同步組依次有：18人vs16人基線組織病理合格→12人vs10人治療前活檢DNA測序合格→8人vs10人治療后活檢DNA測序合格→8人vs7人治療前和治療中RNA測序均合格 。